Son üç dekatta, invazif servikal kanserin epidemiyoloji ve patogenezini kavrayışımız dramatik bir şekilde değişmiştir. Pek çok yıl boyunca birden fazla seksüel partnere sahip olanlar, seksüel aktiviteye erken yaşta başlayanlar ve düşük sosyoekonomik düzeye sahip kadınlar servikal kanser için en büyük risk grubunu oluşturuyordu. Spektrumun diğer ucunda ise bakireler ve sınırlı cinsel ilişkiye maruz kalanlar bulunmaktadır. Bu gözlemler cinsel yolla bulaşan bir ajanın invazif servikal kanser için sorumlu olduğunu düşündürmüş ve HSV, Chlamydia trachomatis ve hatta spermin aralarında bulunduğu bir dizi ajanın etken olduğu öne sürülmüştür. Ancak bu potansiyel risk faktörlerinin her birinin zaman içinde servikal kanser etkeni olmadığı görülmüştür. 1970’lerde Harald zur Hausen servikal kanserin patogenezini çalışmak amacıyla modern moleküler biyolojik metotları kullanmış ve invazif servikal kanserlerin büyük çoğunluğunda human papillomavirusun (HPV) spesifik tiplerinin tanımlanabileceğini bulmuştur. Buna dayanarak, cinsel yolla bulaşan HPV enfeksiyonlarının servikal kansere yol açtığı ipotezini kurmuştur.¹ O günden beri pek çok moleküler ve epidemiyolojik çalışma HPV’nin spesifik “onkojenik” tiplerinin insanarda karsinojen olarak rol aldıklarını ve hemen hemen tüm invazif servikal kanserlerden sorumlu olduğunu göstermiştir.² Dr. zur Hausen HPV’nin servikal kanserdeki rolünü ispatlayan öncü çalışması nedeniyle 2008 Nobel Fizyoloji ve Tıp ödülü ile ödüllendirilmiştir.³

 4.2 TANIMLAYICI EPİDEMİYOLOJİ

Dünya genelinde, servikal kanser kadınlarda en sık görülen ikinci kanserdir. Dünyada her yıl yaklaşık 529,828 vakanın görüldüğü tahmin edilmektedir (Tablo 4.1).⁴ Servikal kanser görece genç kadınlarda ortaya çıkmaktadır  ve 70 yaşından önce meydan gelen invazif servikal kanser her ölümde beklenen yaşam süresini 17 yıl kısaltmaktadır.⁵ Servikal kanserin dünyadaki mortalite:insidans oranı %52’dir ve yılda yaklaşık 275,128 kişinin ölümüne yol açmaktadır.⁴ Her yıl dünya genelinde 70 yaşından önce meydana gelen servikal kanser kadınların yaklaşık 3.4 milyon yıllık yaşamının sonlanmasına neden olmaktadır⁵ Alt genital traktusun diğer HPV-assosiye yassı hücreli kanserleri yaklaşık 150,000 vakadır.⁵

                Servikal kanserin mortalite ve insidansı dünya genelinde belirgin farklılık göstermektedir.⁶ Servikal kanserlerin %85’ten fazlası, kadın kanserlerinin %13’ünün servikal kanser olduğu gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir (Tablo 4.1).^7,8 En yüksek risk bölgeleri arasında yaşa-bağımlı insidans oranlarının (age-standardized incidence rates (=ASIRs)) 100,000’de 30’un üzerinde olduğu Doğu ve Batı Afrika yer almaktadır.^7,8 Yaşa-bağımlı insidans oranlarının (age-standardized incidence rates (=ASIRs)) 100,000’de 20’nin üzerinde olduğu diğer yüksek risk bölgeleri arasında Güney Afrika, Güney-Orta Asya, Güney Amerika, Melanezya, Orta Africa, Orta Amerika ve Karayipler yer almaktadır. Yaşa-bağımlı insidans oranlarının (age-standardized incidence rates (=ASIRs)) 100,000’de 6’nın altında olduğu Batı Asya, Kuzey Amerika ve Avustralya/Yeni Zelanda en düşük risk bölgeleridir. Dünyadaki servikal kanserlerin %39’u Hindistan ve Çin’de bulunmaktadır. Bu global uyumsuzluk, yüksek riskli HPV tipleriyle enfeksiyonun yanı sıra servikal kanser tarama oranlarını da büyük ölçüde yansıtmaktadır.⁴

                İnvazif servikal kanser ağırlıkla 30 yaş üzerindeki kadınların hastalığıdır. Birleşik Devletler’de 1973’ten beri invazif servikal kanserin insidans, mortalite ve yaş dağılımı Ulusal Kanser Enstitüsü’nün sürveyans, epidemiyoloji ve end results  (SEER) programı ile izlenmektedir.⁹ 2004’ten 2008’e kadar Birleşik Devletler’de median tanı yaşı 48’dir (Şekil 4.1). Kadınlarda servikal kanserlerin yaklaşık %0.2’si 20 yaş altında, %14.5’i 20-34 yaş arasında, %26.1’i 35-44 yaş arasında, %23.7’si 45-54 yaş arasında, %16.3’ü 55-64 yaş arasında ve %9.3’ü 65 yaş üstünde tanı almaktadır. 2010’da Birleşik Devletler’de yaklaşık 12200 yeni servikal kanser vakası tanı almakta ve yaklaşık 4210 kadın servikal kanserden ölmektedir.¹⁰  Tüm ırklarda yaşa-bağımlı insidans oranları yaşla birlikte artış göstermekte ve pek çok ülkede 45-50 yaştan sonra plato çizmektedir.

 Son 4 dekatta Kuzey Amerika ve Batı Afrika’da invazif servikal kanser insidansında dramatik bir azalma görülmüştür. Servikal kanser insidans ve mortalitesindeki azalma büyük ölçüde sitolojik taramaların yaygınlaşmasına bağlıdır. Birleşik Devletler’de 1949’da Papanicolaou (Pap) servikal sitoloji taramalarının uygulamaya konulmasından sonra servikal kanser insidansı %75, mortailitesi %74 azalmıştır. Birleşik Devletler’de 1975-2008 arasında invazif servikal kanserin yaşa-bağlı insidansı %57 azalarak, 100,000 kadında 14,79’dan 6,43’e gerilemiştir ( Şekil 4.2). Servikal kanser bu süreçte siyah kadınlarda %75’le daha da belirgin bir düşüş göstermiştir (100,000 kadında 33,06’dan 8,41’e gerileyerek) (Şekil 4.2). İnsidans oranları siyah kadınlarda daha yüksek kalmasına rağmen 2000’den beri hem beyaz hem de siyah kadınlarda düşmeye devam etmektedir.

                Düzenli Pap testi ile tarama yapılmayan kadınlar servikal kansere karşı çok daha savunmasızdırlar. Birleşik Devletler’de hiç tarama yapılmamış bir kadında, hayatı boyunca öngörülen servikal kanser gelişme riski %3.7’dir (100,000 kadında 3748 vaka).¹² Servikal kanser taramaları ile ilgili derlemeler, servikal kanser gelişen kadınların önemli bir kısmının son zamanlarda servikal kanser açısından taranmadığını belirtmektedir.¹³ Buna benzer olarak İsveç’te sitolojik tarama veritabanları ile kanser veritabanları arasındaki bağlantı, servikal kanser tanısı konulan İsveçli kadınların %64’ünün son zamanlarda taranmadığını göstermektedir.¹⁴

                Ulusal tarama programlarının etkisi İskandinav deneyimiyle açıkça ispatlamıştır.^15-17 Finlandiya’da 1950’lerde başlayan ulusal bir servikal kanseri önleme programı servikal kanser oranını, İsveç’tekine benzer bir şekilde dramatik olarak 100,000’de 5,5’e düşürmüştür. Buna zıt olarak, 1995’te sadece ulusal bir tarama programı başlatan Norveç’te, insidanstaki azalma çok daha az ve servikal kanser oranı Finlandiya’dakinden 3 kat daha fazla idi (100,000’de 15.6) (Şekil 4.3).

                Kuzey Avrupa ülkelerindeki deneyimin aksine, hastayı tekrar çağırma üzerine kurulmayan (“call/recall”) servikal kanser tarama programları karışık sonuçlar ortaya çıkarmıştır. İngiltere’de sitolojik tarama 1964’te başlamıştır fakat yeterli kapsama erişmede ve test sonucu pozitif gelen kadınların takibinde başarısız olmuştur. Sonuç olarak bu tarama programı servikal kanser oranlarında küçük bir etki göstermiştir.¹⁸ Ancak 1988’de ulusal bir “call/recall” sisteminin kurulmasının ardından, 25-64 yaş arasındaki kadınlarda tarama programının kapsamı 1988’de %45 iken, 1994’te %85’e çıkmış ve bu düzeyde kalmıştır. 1990’dan beri, servikal kanser insidans ve mortalitesinde dramatik bir düşüş gözlenmiştir (Şekil 4.4).

                Finlandiya gibi dekatlar önce organize servikal kanser taramalarının başladığı ülkelere göre Birleşik Krallık ve Danimarka gibi bu taramalara geç başlayan ülkelerin, Yaşa-bağımlı insidans oranları (age-standardized incidence rates (=ASIRs)) Şekil 4.5’te gösterilmektedir.

                Serviksin invazif yassı hücreli karsinomundaki tarama yapılan ülkelerde son dört dekatta gözlenen azalmanın aksine, serviksin invazif adenokarsinomunda yaşa-bağımlı insidans oranlarında (age-standardized incidence rates (=ASIRs)) artış gözlenmektedir. Örneğin Birleşik Devletler’de 1976’dan 2000’e adenokarsinomlarda yaşa-bağımlı insidans oranları %29.1 artmıştır (100000 beyaz kadında 1.23’ten 1.76’ya).^19,20 Avrupa’da da 1953 ve 1997 arasında invazif servikal adenokarsinom insidansında ani artış meydana gelmiştir.²¹ İngiltere’de 60’lı yılların başında doğan kadınlardaki servikal adenokarsinom riskinin 1935’ten önce doğan kadınlardan 14 kat daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.²² Danimarka, İsveç ve İsviçre’de artış oranı yılda yaklaşık %0.5’tir. Bu oran Slovakya ve Slovenya’da %3 ve daha üzerindedir.^21,23 Sebebi bilinmemekle birlikte Fransa’da herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Adenokarsinom insidansındaki artışı açıklamak için çeşitli teoriler ortaya atılmıştır. Erken glandüler lezyonlardaki anormal hücrelerin sitolojide saptanması skuamoz lezyonlardaki kadar kolay olmadığı için adenokarsinomların prekürsör lezyonu olan adekorsinoma in-situ’nun taramada layıkıyla izlenememesi insidans artışında muhtemel pay sahibidir.²⁴ Ancak servikal adenokarsinom vakalarının arttığı da ortadadır ve oral kontraseptif kullanımı ya da adenokarsinomlarının büyük çoğunluğunda görülen HPV 16 ve 18 enfeksiyonları gibi kolumnar epitel üzerindeki yeni çevresel etkenler artmakta olabilir.^22,24,25  

                Taramanın iyi yapıldığı ülkelerle (Birleşik Krallık), taramanın minimal olduğu (Brezilya) ülkeler  arasında neredeyse benzer insidans eğrilerinin olmasının da gösterdiği gibi 30 yaşın altında servikal kanser insidansı üzerinde taramanın etkisinin minimal olduğunu belirtmek gerekir (Şekil 4.6). bazı gelişmiş ülkelerde 15-44 yaş arasındaki genç kadınlarda servikal kanser insidansı, az gelişmiş ülkelerde aynı yaş grubundaki hastalardan daha yüksektir. Tarama yapılan ve yapılmayan ülkelerde 30 yaş altında benzer insidansın olması HPV maruziyetinin benzer olduğunu göstermektedir. Ancak, az gelişmiş ülkelerde 45 yaş üstündeki kadınlarda servikal kanser insidansı gelişmiş ülkelerdekinin iki katından daha fazladır. 30 yaşından sonra insidans eğrisi, Birleşik Krallık (iyi tarama programı) ve Brezilya (minimal tarama) servikal kanser insidans eğrisindeki ayrışmada ispatlandığı gibi, taramaya yüksek oranda bağımlı hale gelmektedir. Birleşik Krallık ve Birleşik Devletler’deki tarama sistemi üzerindeki incelemeler genç kadınlardaki servikal kanserleri üzerinde servikal taramanın hiçbir ^etkisini36n olmadığını da göstermektedir.^26,27

İnvazif servikal kanser sıklığında coğrafik varyasyonları etkileyen sitolojik taramaya erişilebilirliğe ek olarak, seksüel davranışla ilişkili çeşitli faktörler, sosyoekonomik statü ve biyolojik değişkenler etkilidir (Şekil 4.7)

                Ekonomik gelişmişlik düzeyi ne olursa olsun, konservatif seksüel tutumu olan ülkelerde servikal kanser tipik olarak düşük oranlarda bulunmaktadır.²⁸ İspanya, İtalya, İrlanda, İsrail, Çin ve Kuveyt’te yaş-bağımlı invazif servikal kanser insidansı 100000 kadında 10 vakanın altındadır.⁷ Çünkü tüm bu ülkeler konservatif cinsel gelenekleriyle bilinmektedir ve bu ülkelerin düşük servikal kanser insidansı, servikal kanser patogenezinde cinsel davranışın önemli rolünü kısmen yansıtmadır. Erken reprodüktif çağdaki kadınlarda, büyük sosyal değişiklikler yaşandığında servikal kanser insidansındaki artış da servikal kanserde cinsel davranışın önemli rolünü desteklemektedir. Bu yaş grubunda servikal kanser gelişme riskinin artışı, iki savaş arasında cinsel adetlerdeki gevşemeye atfedilebilir. Buna benzer olarak, Birleşik Devletler ve Avrupa’da 1960’larda cinsel davranışlarda değişikliklerin başlamasının ardından 1980’lerde genç kadınlarda servikal kanser mortalitesinn artmış olmasıdır.²⁴        

                Bosch ve iş arkadaşları tarafından yapılan epidemiyolojik çalışmalar da servikal kanser insidansında gözlenen coğrafik varyasyonların bir kısmının            erkeklerin cinsel davranışlarına ve kısmen de erkek sünneti oranlarına atfedilebileceğini açıkça ispatlamaktadır.^30-33 Bu araştırmacılar sosyoekonomik, medkal ve cinsel faktörleri araştırmak için popülasyona dayalı anketlerin analizlerini toplamışlardır. Bu çalışmalar, farklı bölgelerdeki kadınlarda hayatları boyunca cinsel partner sayılarında belirgin farklılıklar olmasına rağmen bu farklılıkların servikal kanser insidansındak coğrafik varyasyonları açıklamakta yetersiz olduğunu bulmuştur. Ayrıca, invazif servikal kanserde yaşa-bağımlı insidans oranıyla kadınlarda hayatları boyunca ortalama cinsel partner sayısı arasında istatistik olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır. Bu ülkelerin büyük çoğunluğunda kadınlar geleneksel olarak bir ya da çok az sayıda partnere sahiptirler. Buna zıt olarak, farklı coğrafik bölgelerdeki erkeklerin yaşam boyu ortalama cinsel partner sayısıyla servikal kanser insidansı arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. erkek sünneti azalmış penil HPV enfeksiyonuyla ilişkilidir ve multipl cinsel partner öyküsü bulunan erkeklerde şu andaki cinsel partnerleri arasında invazif servikal kanser insidansında azalma görülmektedir.³⁰

                Yaygın sitolojik görüntülemenin başlamasından önce pek çok gelişmiş ülkede servikal kanser insidansındaki düşüş, sosyoekonomik faktörlerin servikal kanser insidansında rol aldığını ispatlamaktadır (Şekil 4.8)

                Örneğin, 1940’ların sonlarında Birleşik devletlerde invazif servikal kanser  insidansı 100000 beyaz kadında 33, 100000 siyah kadında 70.4 idi. 1969’da bu insidans sırasıyla 16.5 ve 35.7’ye düşmüştür. İnsidanstaki bu düşüş yaygın sitolojik taramaya başlanmasından önce ortaya çıkmıştır.²⁹ Zengin ülkelerde, servikal kanser mortalitesi, düşük sosyoekonomik gruplardaki kadınlar arasında daha yüksek olma eğilimindedir. Bu insidans farklılığının bir kısmı servikal kanser taramasına erişimdeki farklılıklara dayandırılabilirse de, bir kısmı da diyet, sigara kullanımı ve seksüel maruziyetle ilişkili olabilir. Örneğin, İspanya ve Kolombiya’da kadınlarda yapılan bir çalışma, düşük sosyoekonomik düzeydeki kadınlarda, yüksek sosyoekonomik düzeydekilerden, daha yüksek genital HPV enfeksiyonu prevelansı olduğunu ispatlamıştır.^33,34 Benzer olarak, Birleşik Devletler’de siyah kadınlarda servikal kanser gelişme riski beyaz kadınlardan 2.7 kata kadar daha yüksektir.⁹ Bu farklılık aralarında multiple cinsel partner, düşük gelir düzeyi ve multiparitenin bulunduğu servikal kanser risk faktörleri ile benzer öneme sahiptir.³⁵ Birleşik Devletler’de yüksek invazif servikal kanser oranları Vietnamlı, Hispanikler, Alaska yerlileri, Appalachia’da yaşayan beyaz kadınlar, Haiti göçmenleri ve Koreli kadınlar arasında da gözlenmektedir.³⁶

Hemen hemen tüm servikal kanserlerin spesifik “onkojenik” HPV tiplerinin persistan enfeksiyonlarının direkt sonucu olduğunun farkına varılmasından önce, servikal kanser insidanısının çeşitli davranışsal ve çevresel etkenleriyle tanımlayıcı epidemiyolojik çalışmalar yürütülmüştür (Tablo 4.2).^24,37,38

                Bunlar arasında kadın yaşı, yaşadıkları yer ve sosyoekonomik statü gibi demografik faktörler yer almaktadır.^24,37 Cinsel tutum önemli bir risk faktörüdür. Kadının ve partner/partnerlerinin cinsel tutumu, kadında cinsel yolla bulaşan enfeksiyon (CYBE) öyküsü ve kadının ilk cinsel ilişki yaşı cinsel tutumla ilişkilidir. Örneğin, kondom kullanımının kadında invazif servikal kanser riskini azalttığı henüz ispatlanmamasına rağmen, sürekli kondom kullanımı kadınlara HPV bulaşma riskini azaltabilir.^39,40 Tütün kullanımı, immunsupresyon öyküsü, oral kontraseptif kullanımı, tarama için tıbbi bakıma erişim ve paritenin aralarında bulunduğu medikal ve davranışsal faktörler de önem arz etmektedir. Son olarak, bir kadının nütrisyonel statüsü ve genetik kökeni de servikal kanser gelişme riskini etkileyebilir. Ancak, bu risk faktörlerinin hemen hepsi, ya onkojenik HPV maruziyeti yerine geçmekte, ya da onkojenik HPV enfeksiyonu ile karşılaştırıldığında görece minor risk derecesine sahiptir. Epidemiyolojik çalışmalar bariz bir şekilde göstermiştir ki, onkojenik HPV’nin persistan anogenital enfeksiyonu en önemli risk faktörüdür.

Günümüzde spesifik HPV tipleri insan karsinojenler olarak sınıflandırılmaktadır.⁴¹ İnvazif servikal kanserlerinin %99’undan fazlası bu spesifik “onkojenik” HPV tipleri ile ilişkilidir ve bu HPV’nin servikal kanser için elzem bir etken olduğunu göstermektedir. 2007’de Uluslar arası Kanser Araştırma Ajansı (IARC; International Agency for Research on Cancer, Dünya Sağlık Örgütü’nün kanser araştırma koludur.) tarafından yapılan son değerlendirme, HPV 16 ve 18 tiplerinin insanlarda karsinojen oldukları ve invazif servikal kansere yol açtıkları konusunda güçlü epidemiyolojik kanıtlar bulunduğunu bildirmiştir (Tablo 4.3).⁴¹ Buna ek olarak, Munoz ve çalışma arkadaşları tarafından yürütülen daha çok IARC çalışmalarına dayanan değerlendirme, vaka-kontrol çalışmalarında HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ve 66 ile invazif servikal kanser arasında ikna edici bir ilişki olduğunu bildirmiştir.^42,43 Bu yüzden tüm bu HPV tipleri “onkojenik” olarak sınıflandırılabilir. HPV tip 26, 68, 73 ve 82 bazı vaka-kontrol çalışmalarında servikal kanserle ilişkili bulunmuştur fakat vaka serilerinde servikal kanserlerde nadiren bulunurken, prospektif çalışmalarda da risk faktörü olarak bulunmamıştır. Bu nedenle bu HPV tipleri “onkojenik” olarak düşünülmemelidir. HPV tipe spesifik veri analizleri HPV 6 ve 11 ile servikal kanser arasında ilişki bulunamadığından, bu tipler de “onkojenik” olarak sınıflandırılamazlar. IARC değerlendirmesinde ayrıca HPV 16’nın invazif vulvar kanserlerinin siğille giden (warty) ve bazaloid tiplerinin patogenezinde rol aldığına dair yeterli kanıt olduğu da bildirilmiştir. Bu kanserler için HPV 18’in de ajan olduğu konusunda anlamlı kanıtlar bulunmaktadır. Vajinal ve anal kanserle HPV 16 arasında da güçlü bir ilişki bulunmaktadır (bkz. Bölüm 14 ve 17).⁴¹

                Onkojenik HPV tipleri ve invazif servikal kanser arasındaki ilişkiyi gösteren en kapsamlı değerlendirme yakın geçmişte tamamlanmış ve parafin boyalı 10575 servikal kanser spesimeni, sensitif polimeraz zincir reaksiyonu (polymerase chain reaction-PCR) metodu kullanılarak çalışılmıştır.⁴⁴ Spesimenlerin %85’inde HPV DNA gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda invazif servikal kanserlerde, bir şekilde daha yüksek HPV DNA oranları bildirilmiştir. Modern amplifikasyon teknikleriyle, invazif servikal kanserlerde genellikle %90-100 arasında onkojenik HPV DNA’yı tespit edilmektedir.⁴⁵ de Sanjose ve çalışma arkadaşları tarafından son zamanlarda yapılan bir çalışmada daha düşük bir oran bildirilmiş ve bu durum pek çoğu oldukça eski olan ve DNA’nın muhtemelen degrade olmuş olan dünyanın bir çok yerinden toplanan parafin blokların PCR ile değerlendrimesinin teknik zorluklarına bağlanmıştır. Bu degrade materyak arşiv materyalinin moleküler değerlendirmesini daha da zorlaştırmaktadır. de Sanjose global anketinde, en yaygın HPV genotipi tip 16 idi ve HPV-pozitif vakalrın %61’inde bulunmuştu. İkinci sıklıkta HPV-pozitif vakaların %10’unda bulunan HPV tip 18 yer almaktaydı. HPV tip 31,33 ve 45 de sırasıyla vakaların %4, %4 ve %6’sında bulunmuştu. Bunların arkasından gelen en yaygın tipler ise HPV 35, 39, 52 ve 58 idi. Geri kalan tüm tipler vakaların %1 ve daha azında pozitif bulunmuştu. Tiplerin dağılımı yassı hücreli karsinomlar ve adenokarsinomlar için benzerdi (Şekil 4.9). bu çalışmada ayrıca HPV tip 16, 18 ve 45’le ilişkili bulunan kanserlerin, diğer tiplerle ilişkili kanserlerden daha genç yaşta görüldüğü bulundu. HPV tip 16, 18 ve 45’le ilişkili kanserlerde kadınların ortalama yaşı sırasıyla 50, 48.2 ve 46.8 iken diğer HPV tipleriyle ilişkili kanserlerde ortalama yaş 55.5 idi. HPV ve servikal kanser arasındaki neden-sonuç ilişkisinin güçlülüğü HPV’nin moleküler biyolojisinin ve epidemiyolojisinin anlaşılmasına dayanmaktadır. Neden-sonuç ilişkisinin epidemiyolojik kanıtı, ilişkinin hastalığın bilinen doğal öyküsü ve biyolojisidir.^24,42 Kanser ve genel olarak karsinojenler için neden-sonuç ilişkisinin epidemiyolojik kanıtı için kriterler tablo 4.4’te listelenmiştir.²⁴

                Özet olarak: (1) etkene maruziyet, hastalık gelişiminden önce olmalıdır; (2) maruziyetin azalmasının ardından hastalıkta azalma ortaya çıkmalıdır; (3) ajan ve hastalık arasındak bağlantı güçlü ve tutarlı olmalıdır; (4) biyolojik olarak akla yatkın olmalıdır; (5) etkene maruziyet düzeyinde hastalık riski ilişkili olmalıdır.

                HPV enfeksyonunun servikal kanser indüksiyonundaki nedensellik ilişkisinin spesifik kanıtı hem epidemiyolojik çalışmalara hem laboratuar çalışmalarına dayanmaktadır ve kısaca şöyle özetlenebilir (1) epidemiyolojik çalışmalarda açıkça görülmekte solduğu gibi onkojenik HPV genotipi servikal kanser gelişiminde tek en önemli risk faktörüdür³⁸; (2) onkojenik HPV DNA hemen tüm tüm servikal kanserlerde tespit edilebilir^44,45; (3) onkojenik genotipler E6 ve E7 olarak adlandırılan in vitro hücre tiplerinin çeşitliliğini transforme edebilen iki gene sahiptirler⁴⁶; (4) E6 ve E7 onkogenleri servikal kanserlerde eksprese edilmekte ve servikal  kanser hücrelerinin transforme edilmeyen fenotipe dönüştürülmesini engellemektedirler.⁴⁶ HPV’nin viral ve konak enfeksiyonları pek çok derlemede ve daha ayrıntılı olarak Bölüm 5’te açıklandığı gibi hücre transformasyonuna ve maligniteye yol açmaktadır.

HPV kendi başına hücreleri transforme edebilmesine rağmen, kofaktörlerin de servikal karsinogenezde rol aldığı düşünğlmektedir. HPV kofaktörleri servikal karsinogenezde potansiyel olarak 3 yolla hareket edebilir: (1) HPV enfeksyonunun kazanılmasını kolaylaştırarak, (2) HPV persistansını artırarak ve (3) HPV enfeksiyonunun CIN I, II ve kansere ilerleyiş riskini artırarak.⁴⁸ Diğer epidemiyolojik çalışmalarda da görüldüğü gibi Danimarka ve Birleşik Krallık’ta yapılan Nested vaka kontrol çalışmaları HPV enfeksiyonu/CIN I ile CIN III ve kanser için risk faktörleri aynı değildir.^37,49,50

4.3.2.1 Chlamydia Trachomatis ve HSV-2 ile birlikte diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar

Aralarında C. Trachomatis ve herpes simplex’in de yer aldığı cinsel yolla bulaşan ajanların spesifik rolü çeşitli epidemiyolojik çalışmada araştırılmıştır. HPV dışındaki cinsel yolla bulaşan patojenlerin, HPV enfeksiyonu olasılığını ve HPV enfeksiyonunun progresyonunu artırarak, enfeksiyonun doğal seyrini hızlandırdığı düşünülmektedir.^51-53 Teorik olarak, servikste epitelyal turnoverı hızlandıran ve epitelyal onarıma yol açan tüm faktörler viral persistansı artırabilir ve HPV enfeksiyonu ile konak bağışıklığı arasındaki dengeyi değiştirebilir. C. Trachomatis ve HSV-2’nin yol açtığı genital sistem enfeksiyonları şiddetli servikal inflamasyona yol açabilir ve her iki enfeksiyon da geniş epidemiyolojik çalışmalarda servikal kanserle ilişkili bulunmuştur. Bazı çalışmalarda ırk, medeni hal, parite, cinsel partner sayısı ve diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar değerlendirmeye katıldıktan sonra C. Trachomatis’in serolojik tahlilerde ve servikal kanserde Chlamydia DNA’sının doğrudan tespitiyle ölçülen C. Trachomatis maruziyeti servikal kanser için bağımsız ve anlamlı bir risk faktörü (2-2.5 kat artmış risk)  olarak bulunmuştur.^54-58

                1980’lerde HSV-2’nin hücreleri kültür ortamında transforme edebildiği ve HSV RNA’nın CIN biyopsilerinde in-situ hibridizasyonla tanımlandığı gösterilmişti.⁵⁹ Buna ek olarak çok-merkezli bir vaka kontrol çalışmasında servikal kanserli ve high-grade CIN bulunan kadınlarda HSV-2 antikorlarının, kontrol grubuna göre daha fazla bulunduğu bildirilmiştir.⁶⁰IARC’nin çok merkezli servikal kanser risk faktörleri vaka kontrol çalışmasında; C. Trachomatis antikoru ve HPV-pozitif olan kadınlarla, HSV-2 seropozitif olan kadınlar arasında, HSV-2 pozitifliğinde yassı hücreli servikal kanser riskinin arttığı görülmüştür (odds ratio [OR]=2.2).⁶¹ Ancak prospektif serolojik çalışmalarda HSV-2 maruziyeti ile servikal neoplastik hastalık gelişimi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.⁶²

                Eğer HSV-2 ve C. Trachomatis kofaktör rolüne sahipse, servikal inflamasyon ve onarımda ortaya çıkan serbest radikallerin, genetik hasar ve kromozomal değişikliklere yol açması HSV-2 ve C. Trachomatis in olası kofaktör rollerini açıklayabilir.⁵¹ Bu enfeksiyonlar ayrıca azalmış mukozal immuniteye sekonder olarak ya da cinsel yolla bulaşan hastalıkları bulunan kadınlarda sıkça görülen akut ve kronik servisitle indüklenen reparatif  metaplaziyle hareket edebilirler. Servikal dokuda HSV-2 ve C. Trachomatis koenfeksiyonu, tek başlarına enfeksiyonlarıyla karşılaştıklarında proinflamatuar sitokinlerin artmış düzeyiyle gösterilen daha derin inflamatuar durumlarla sonuçlanabilir.⁶³ Aslında HPV enfeksiyonlarında inflamatuar durumlar ortaya çıkmaz. Tüm cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (CYBE) arasında güçlü bağlantılar bulunduğundan, servikal karsinogenezde HPV dışındaki cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların rolünü araştırırken, diğer CYBE’leri ekarte etmenin güçlüğünün altı çizilmelidir.³⁷

4.3.2.2 Cinsel yolla bulaşan hastalıklar dışındaki kofaktör ve değişkenler

Yüksek parite, tütün kullanımı, uzun dönemde oral kontraseptif kullanımı ve immunsupresyon HPV enfeksiyonunun CIN II, III ve servikal kansere progresyonu riskini artırabilen kofaktörlerdir. Kanıtların güçlülüğü, güçlü ve tutarlıdan (tütün kullanımı), kısmen yüksek (parite) ve daha az tutarlıya (OKS kullanımı) doğru değişkenlik göstermektedir.⁴⁸ CIN III ve servikal kanser için risk faktörleri, bu kofaktörlerin bazıları ile benzerlik göstermektedir.⁶⁴

4.3.2.2.1 Yüksek Parite 

Yüksek parite pek çok vaka-kontrol çalışmasında gebelik sayısının artışıyla orantılı olarak risk artışıyla birlikte servikal kanserle ilişkili olarak bulunmuştur. 16563 servikal kanserli ve 33452 sağlıklı kadını içeren 25 epidemiyolojik çalışmanın tekrar analiz edilmesiyle oluşturulan IARC’de canlı doğum sayısıyla servikal kanser rölatif riskinin (RR) arttığı bulunmuştur.⁶⁵ Ancak invazif kanserle ilişkili her bir term gebeliğin rölatif riskteki esas artış görece düşüktür (RR=1.10). Toplanan analizlerde mulparitenin etksinin cnsel tutum ve sosyoekonomik değişkenlerden bağımsız olduğu bulunmuştur.^37,38 Bazı otörler geniş servikal kanser tarama programlarına başlanmadan önce pek çok gelişmiş ülkede görülen servikal kanser oranlarındaki azalamanın, yaşam standartlarının artmasıyla birlikte canlı doğum sayısındaki genel bir düşüşe kısmen bağlanabileceği fikrini ortaya atmışlardır.³⁷ Multiparitenin invazif servikal kanser riskini hangi mekanizmayla azalttığı bilinmemektedir fakat gebelikte gebeliğin indüklediği silindirik epitel eversiyonuyla birlikte immatür metaplazinin yeni bir dinamik fazı gerçekleşmektedir. Multiparite ekzoserviksteki transformasyon zonunun rekürren proliferasyonunun sürekliliğini sağlar, bu yüzden HPV’ye ve muhtemelen diğer kofaktörlere maruziyeti kolaylaştırmaktadır.⁴⁸ Multiparite ve uzun dönem oral kontraseptif kullanımının benzer oranlarda risk artışına neden olması, hormonal düzeydeki artışın bu risk artışından sorumlu olduğunu düşündürmektedir. Progestasyonel ajanlara maruziyet, HPV’ye yakalanma ve HPV’nin persistansında önemli olabilir.⁴⁸

4.3.2.2.2 Sigara Kullanımı

Epidemiyolojik çalışmalarda sigara kullanımının invazif servikal için bağımsız risk faktörü ve ayrıca CIN III gelişiminde de  risk faktörü olduğu açıkça gösterilmiştir. IARC’nin dünyanın çeşitli yerlerinde yapılan 23 epidemiyolojik çalışmanın reanalizinde potansiyel değişkenler atıldıktan sonra aktif sigara içenlerde, hiç içmeyenlere göre invazif servikal karsinom riskinin arttığı görülmüştür (RR:1.60; %95 güven aralığı =1.48 ile 1.73 arasında)⁶⁶ Yapılan diğer çalışmalarda sigara içme sıklığı ve süresi (paket*yıl) arttıkça riskin arttığı gösterilmiştir. Ayrıca CIN III risk artışı, CIN I’e göre daha anlamlı bulunmuştur ve bu durum tütünde yer alan karsinojenlerin HPV ile enfekte hücrelerde neoplastik progresyonu artırdığını düşündürmektedir.^48,67  Yakın bir geçmişte 5 büyük İskandinav serum bankasından faydalanan ve kotinin (tütün maruziyetinin bir biomarkerı) serum düzeyini ve HPV 16 ve 18 antikor pozitifliğini değerlendiren bir çalışma yapıldı. Artmış serum kotinin düzeyi ile gösterilen ağrı içiciliğin, HPV 16 ve/veya 18 seropozitif kadınlar arasında artmış servikal kanser riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur (tahmini rölatif risk=2.7; %95 güven aralığı =1.7 ile 4.3 arasında).⁶⁸ Bu çalışmalar ışığında, sigara kullanımı IARC tarafında servikal kanser nedenleri arasında gösterilmiştir.⁶⁹

                Sigara kullanımıyla, servikal kanser riski artışı arasında pek çok görüş ortaya atılmıştır. Kotinin, nikotin, fenoller, benzopiren ve diğer hidrokarbonlar gibi tütün ürünlerinin sekresyonu , sigara içen kadınlarda servikal mukus içerisinde yüksek düzeyde konsantre olmakta bu da çeşitli etkilere yol açmaktadır.^70,71 Örneğin, sigara içenlerde nikotin ve onun major metaboliti kotinin düzeyi, servikal mukusta serumdakine oranla 44 kat daha fazladır.⁷² Bu ajanlar lokal ,mmun cevabın azalması, HPV viral replikasyonunu artırmaları ve HPV yaşam döngüsünü değiştirmelerinin yanı sıra servikal epitele doğrudan karsinojen etkili de olabilirler.⁷⁰

4.3.2.2.3 Oral Kontraseptifler 

Tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarada oral kontraseptif (OKS) kullanan kadınlarda yassı hücreli serviks kanseri insidansında artış gözlenmiştir.⁷³ En güçlü kanıtlar çok merkezli IARC vaka kontrol çalışmasından gelmiş olup,  serviks kanseri ile OKS kullanımı arasında hafif bir ilişki olduğu gösterilmiştir (tahmini rölatif risk=1.4).⁷⁴ Ayrıca bu çalışmada, OKS kullanım süresiyle birlikte güçlü bir doz-cevap ilişkisi bulunmaktadır. 5 yıldan kısa süre OKS kullananlar ve hiç OKS kullanmayanlarda servikal kanser riski artış göstermezken (tahmini rölatif risk=0.73); HPV-pozitif olup, daha uzun süre OKS kullanan kadınlarda serviks kanseri oranlarının arttığı görülmüştür (5-9 yıl arasında tahmini rölatif risk=2.82, 10 yıl ve üstünde 4.03). Bu riskler ilk ve son kullanımdan itibaren zamanla değişiklik göstermemektedir.   Benzer olarak, Birleşik Krallık Ulusal Servikal Kanser Vaka-Kontrol Çalışması’nda da OKS kullanım süresinin uzamasııyla, serviksin hem yassı hücreli kanserlerinde hem de adenokarsinomlarında riskin arttığı bulunmuştur.⁷⁵ Bu bulgular halk sağlığı açısından çok önemli olduğundan, sonuçları bildirmek için kayda değer bir çaba sarf edilmiştir. OKS kullanımı ve servikal kanser ilişkisini inceleyen bir meta-analizde, OKS kullanımı ve servikal kanser arasında lineer bir doz-cevap ilişkisi olduğu sonucuna varılmış ve OKS kullanımının kesilmesinden sonraki 5-10 yıl içerisinde artan riskin azalmaya başladığı görülmüştür.⁷³ Bu yüzden günümüzde OKS kullanımının yassı hücreli serviks kanseri riskinde ölçülebilir bir artışa neden olduğu genel kabul görmekle birlikte serviksin invazif adenokarsinomu için OKS kullanımı daha büyük risk faktörü olabilmektedir.⁷⁶

                Oral kontraseptiflerin servikal epitelyum üzerinde, servikal kanserlerlerle ilişkisini açıklayabilecek pek çok fizyolojik etkisi bulunmaktadır. OKS’ler silindirik epitelin eversiyonuna yol açmakta, bu yüzden de HPV’ye hassas immatür skuamoz metaplazi ortaya çıkmaktadır. Hem HPV 16 hem de HPV 18’de progesterona yanıt veren elementler bulunmakta ve bu elementler HPV E6 ve E7 ekspresyonunu artırmaktadır. Bu onkogenlerin OKS kullanımında artışı , OKS kullanımının servikal gelişiminde etkisini açıklamaktadır.⁴⁶ 

4.3.2.2.4 İmmunsupresyon ve HIV 

HIV ve HPV arasındaki ilişki, 1990’ların başında HIV ile enfekte kadınlarda akkiz bağışıklık yetmezliği sendromu (AIDS) tanısında, tanı kriterleri arasına girmesiyle fark edilmiştir. HIV, HPV ve servikal neoplazi arasındaki güçlü ilişki pek çok çalışmada açıkça oratya konulmuştur ve diğer çalışmalarda da hem iyatrojenik hem de primer immun yetmezliklerde HPV ve servikal neoplazi riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu ilişki için en olası mekanizma bağışıklık sistemi baskılanmış kadınların HPV’yi vücutlarından atamamalarıyla, HPV ve onkojeniteye duyarlılıklarının artmasıdır. Kadın renal translant alıcılarında CIN, genital siğiller ve diğer genital traktus ve anal neoplazilerde 16 kata kadar artmış risk söz konusudur.^77-80 Örneğin, son günlerde Hollanda’da yapılan bir bildiride renal transplant alıcılarında CIN’de 2 ila 6 kat, servikal karsinomda 3 kat ve  vulvar karsinomda 50 kat artış olduğu bulunmuştur.⁸⁰ Ayrıca özellikle siklofosfamid pşöak üzere immunsupresif ilaç alan sistemik lupus eritematozisli kadınlarda da CIN insidansında artış olduğu yönünde kanıtlar bulunmaktadır.^81,82

                HIV ile enfekte kadınlarda, HIV ile enfekte olmayanlara göre servikal HPVenfeksiyonu prevelansının 2 ila 4 kart arttığı gözlenmiştir.^83-86 Bu artış tüm HPV tipleri için geçerlidir.⁸⁴ Buna ek olarak HPV enfeksiyonu HIV ile enfekte kadınlarda belirgin olarak daha persistan olmaya yatkındır ve CIN dahil olmak üzere HPV ilişkili lezyonların ağırlığı ve prevalansı daha fazladır.⁸³ İmmunsupresyon düzeyi arttıkça, hem HPV enfeksiyonu hem CIN gelişme riski artmaktadır.^87,88 Ancak bu ilişki HPV 16 için, diğer yüksek riskli HPV tipleri kadar açık değildir. HIV ile enfekte kadınlarda intraepitelyal hastalık, tipik olarak multifokaldir ve standart tedavinin ardından yüksek oranda persistans göstermektedir.⁹⁰ Gelişmiş ülkelerde HIV-enfekte kadınların yakın sitolojik taramalarla HIV ve servikal kanser birlikteliği önlenebiliyorsa da ve görece daha kısa yaşam beklentisi olan gelişmekte olan ülkelerde, tümör bildirim veritabanları HIV ile enfekte hastalarda HPV ilişkili invazif kanserlerin pek çok formunda artış bildirilmiştir. Örneğin, Birleşik Devletler’de populasyonla HIV/AIDS’le enfekte kadınlarda invazif servikal kanserin rölatif riski 5.4’tür (%95 güven aralığı=3.9 ila 7.2 arasında).⁹¹ Buna benzer olarak kadınlarda vulvar/vajinal kanserler (RR 5.8) ve anal kanserlerde (RR 6.8) de risk artışı görülmektedir.⁹¹ Anal siğiller ve diğer anal HPV ilişkili hastalıklar HIV ile enfekte erkeklerde, HPV ile enfekte olmayanlara göre daha yaygın ve persistandır ve  CD4 düzeyiyle anal hastalık oranı ters orantılıdır (bkz. Bölüm 17).⁹²

4.3.2.2.5 Genetik Faktörler 

Beyazlar, Siyahlar ve Kızılderililer arasında servikal kanser insidansında, genetik farklılıklara atfedilebilecek bazı farklar mevcuttur.⁹³ Antijen spesifik T-hücre reseptörlere peptid sunumundaki İnsan Lökosit Antijen’in (HLA) kritik rolü, HPV ile enfekte kadınların neden sadece bazı kadınlarda HPV enfeksiyonunun  servikal kansere ilerlediğini açıklayabilir. Spesifik HLA haplotipleriyle servikal kanser arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarda ispatlanmıştır.^94-96 Örneğin; yassı hücreli servikal kanser riski DRB1*1001, DRB1*1101 ve DQB1*0301’le artış gösterirken, DRB1*0301 ve DRB1*13 ile azalmaktadır.⁹³ Bu sonuçlar bazı HLA sınıf  II allellerinin, allel kombinasyonlarının veya bunlarla bağlantılı genlerin bazı kadınları, onkojenik HPV enfeksiyonundan servikal kansere ilerleyişe daha duyarlı hale getirdiğine dair kanıtları artırmaktadır. Birleşik Devletler ve Kosta Rika’da yapılan üç geniş çaplı çalışmada HLA-CW*202’li kadınlarda servikal kanser riskinin arttığı görülmüştür.⁹⁷ Bu bulgular tek bir allelin servikal neoplaziye karşı koruyucu olmaya yetebileceğini hipotezini desteklemektedir. Çünkü doğal öldürücü hücreler, HLA-C ve onun reseptörlerinden etkilenmektedirler ve servikal neoplazide HLA haplotiplerinin oynadığı rol HPV’ye immün cevabın etkinliğini doğrudan değiştirebilir. İmmun yanıt genlerindeki kalıtsal genetik polimorfizm CIN III ve servikal kanser riski ile de ilişkilidir.⁹⁷

                Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, CIN III/kanser gelişen ya da onkojenik HPV genotipleriyle persistan enfeksiyon geçiren kadınlarda, DNA’da tekli nükleotid polimofizm analiziyle, çok sayıda olası gende genetik polimorfizm değerlendirilmiştir. Farklı genetik profillerin, hem viral persistans hem de CIN III/kansere progresyonla ilişkili olabileceği bulunmuştur. Genlerdeki varyasyonlar; DNA onarımı, viral bağlanma ve virusun hücreye girişini etkilemekte ve CINIII/kansere progresyonla ilişkilendirilmektedir.⁹⁹

Servikal kanser etyolojisinde spesifik HPV tiplerini de kapsayan kanıtlar,  HPV’ye servikal kanser için etken rolü biçmek için yeterlidir.⁴¹ Servikal kanser için cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar gibi pek çok diğer risk faktörü, büyük ihtimalle artmış cinsel maruziyet ve HPV’ye maruziyetin göstergesidir. Servikal transformasyon zonunda immatür skuamoz metaplazi epitelin HPV tarafından sellüler transformasyon için büyük risk altında olduğunu göstermektedir. Metaplazi pek çok organda kronik irritasyona maladaptif yanıt olarak görülmekteyken, servikste cinsel olarak aktif kadınlarda sık rastlanan  bir bulgudur. L-SIL riskinin transformasyon zonunun boyutundan ziyade aktif metaplazi derecesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum transformasyon zonunda zamanla oluşan dinamik değişikliklerin, HPV enfeksiyonunun hücresel manifestasyonunu kolaylaştırdığını düşündürmektedir. Yüksek parite ve servikal kanser riski arasındaki ilişkiye açıklama getiren bir mekanizma, “portio” üzerindeki endoservikal hücrelerin tekrarlayan eversiyonunun transformasyon zonunun, karsinojenik etkilere maruziyetinin arttığı şeklindedir. Bu epitelin HPV’ye maruziyeti, sonradan servikal kanser prekürsörüne dönüşme potansiyelini yerleştirmektedir. Metaplazinin en aktif fazı fetal yaşam sırasında, puberteyi takiben adölesan çağda ve gebelikte ortaya çıkmaktadır. Bu da hem erken yaşta cinsel ilişkinin hem de yüksek paritenin servikal kanser için neden risk faktörü olduğunu açıklamaktadır.

                Servikal neoplazi HPV ve servikal transformasyon zonunun immatür skuamoz metaplastik epiteli arasındaki etkileşimden köken almaktadır. HPV’ye maruziyet özellikle cinsel olarak aktif kadınlarda oldukça yaygın bir olaydır. Ancak, immatür skuamoz metaplazi gelişimi için büyük risk altındaki genç kadınlarda HPV enfeksiyonlarının yaygın olduğu gerçeğine rağmen; invazif servikal kanser tarama yapılmayan kadınlarda dahi , görece daha az sıklıkta görülmektedir. Bu durum da ek olayların ya da kofaktörlerin servikal kanser gelişimi için gerekli olduğunu düşündürmektedir.

                Servikal neoplazi gelişiminde kofaktörlerin rolü yeni yeni anlaşılmaya başlamıştır. Bölüm 5’te de açıklandığı üzre, pek çok HPV enfeksiyonu sırasıyla; maruziyet, genellikle bir lezyonla (genital siğil veya CIN) kendini gösteren prodüktüktif viral enfeksiyonun gelişimi, konak hücre immünitesinin HPV’ye karşı indüksiyonu, lezyonun rezolüsyonu ve latent enfeksiyon gelişmesi şeklinde gerçekleşmektedir. Pek çok kadında HPV enfeksiyonunun tespitinde kullanılan en sensitif testler bile HPV enfeksiyonunun klirensi olasılığını gösterememesi nihai kısıtlılıklarıdır. Buna zıt olarak, invazif servikal kanser gelişen kadınlarda soraki olaylar gerçekleşmemektedir. HPV enfeksiyonlarının persistan hale gelmesi yerine malignensi gelişiminde rastgele olaylar ortaya çıkmaktadır. Sigara içimi, nütrisyonel faktörler, HIV enfeksiyonu gibi kofaktörler HPV’yi daimi olarak baskılayan ya da elimine eden sellüler mukozal immüniteyi bozmaktadır. Bozulmuş immun denetim, invazif servikal kanser gelişiminde gerekli olan enfeksiyonun uzun dönem persistansına olanak sağlamaktadır. Oral kontraseptifler gibi diğer kofaktörler HPV enfeksiyonlarının doğal döngüsünü doğrudan değiştiribilirler.

                Virusun yaygınlığı ve bu kanserlerin görece nadiren ortaya çıkması HPV’nin doğal döngüsünün kompleksliğini gözler önüne sermektedir. Yakın zamanda HPV’nin kapsamlı olarak anlaşılması HPV’nin doğal döngüsünü görmemizi sağlamıştır fakat Lewis Carroll’ın harikulade Alice Harikalar Diyarında Kral ve beyaz tavşan arasındaki diyalogta da geçtiği gibi “Nereden başlamalıyım majesteleri?”. Tıpkı Kral gibi biz de “ baştan başla ve sonuna gelene kadar git. Sonra dur!”¹⁰⁰