SERVİKS KANSERİ

Serviks kanseri 1930’lu yıllarda ,ABD’de kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin birinci sıradaki sebebiydi. Sitolojik taramanın gelişiyle ,serviks kanseri nedenli ölümler %70 azaldı.Amerikan Kanser Derneği,ABD’de 2007 yılında 3670’i ölümle sonuçlanan 11.150 yeni invaziv serviks kanseri vakasını tahmin etmektedir.Servikal kanser tanısının ortalama tanı yaşı 52 olmakla birlikte,35-39 yaşları arasında ve 60-64 yaşları arasında olmak üzere çift pik yapmaktadır.Tüm dünyada servikal kanser,2002 yılında hemen hemen 500.000 vakanın var olduğu tahmin edildiği,kadın kanserlerine bağlı ölümlerde en önemli rolü oynamaktadır.Yaşamboyu serviks kanseri riski İsrail’de %0.4 ile Kolombia Cali’de %5.3 ,arasında anlamlı coğrafik varyasyon göstermektedir.

RİSK FAKTÖRLERİ

Tarama

Serviks ve vajenden alınan hücrelerin sitolojik incelemesi,ilk olarak 1940’larda servikal kanser ve öncüsü  lezyonların saptanması için bir metod olarak, Papanicolaou ve Traut tarafından tasarlandı.Servikal sitolojinin, kanser taramasında en efektif ve cost-efektif  metod olduğu ispatlandı.Pap smear ile serviks kanseri taramasıyla erken invaziv ve preinvaziv hastalığı tesbit edebilirliğinin artması sayesinde ,toplumlardaki aktif tarama programlarıyla serviks kanserinin hem insidansı hem de mortalitesi azalmıştır.Tek bir Pap smear negatifliği,servikal kanser riskini %45 azaltabilmekte ve yaşamboyu dokuz negatif smear ,riski %99 ‘ a kadar azaltır.Sıvı bazlı servikal sitolojinin tanımlanmayısıyla, spesifitede azalma olmaksızın sensiviteyi artırmıştır.Ek olarak, erken sitolojik değişiklikliği olan kadınlarda daha iyi tiraj yöntemi olarak sahip olduğumuz HPV testi uygulanabilir.

 Sitolojik taramanın yararlarının saptanmasına rağmen ABD’de zengin kadınlar ,önerilen taramaya gitmemektedir.Yeni invaziv servikal kanser tanısı almış kadınların yarısı hiç Pap smear testi yapılmamış,diğer %10’u da tanı öncesindeki 5 yılda Pap smear testi yaptırmamıştır.Planlanmış regüler Pap smear taramasında eksikliks ,servik kanseri gelişme riskini  2-6 kat arrtırır. Taranmamış toplumlar  çoğunluğu kırsal kesimde olmakla birlikte yaşlı kadınlar ,saglık güvencesi olmayan , azınlık toplumlar  ve düşük sosyoekonomik düzeyi içerir.65 yaş üzerindeki kadınlarda,servikal kanserlerin %25’i ve buna bağlı ölümlerin %41’i bu yaş grubunda olduğundan  taranmaya devam etmelidir.

IRK

ABD’de servikal kanser insidansındaki azalmaya rağmen,siyah ırkta beyazlara göre hala  iki kat daha fazla olduğu izlenmektedir.İspanyol Amerikanlarda ve yerlilerde insidansı  hala hemen hemen iki kat fazlayken ,çoğu Asyalı Amerikalılarda beyazlarla benzer oranda gözlenir.Sosyoekonomik farkılıklar kontrol edildiği zaman, siyahlar arasında serviks kanseri riskindeki fazlalık  büyük ölçüde  %70’lerden %30’ a kadar azaltır.Irksal farklılıklar sağ kalım süresininde  de izlenir.Siyahlarda 5 yıllık sağ kalım %59 iken beyazlarda %67 ‘dir.

Seksüel ve Reprodüktif Faktörler

İlk cinsel ilişkisi 16 yaş öncesinde olanlarla 20 yaş sonrasında ilk cinsel ilişki meydana gelen kadınlar karşılaştırıldığında servikal kanser riski iki kat artmış olarak bulunmuştur.Serviks kanseri riski  aynı zamanda yaşamboyu seksüel partner sayısı ile direkt olarak orantılıdır.Epidemiyolojik olarak ayırmak zor olmakla birlikte, hem erken yaşta ilk cinsel ilşki ve hem de yaşamboyu seksuel partner sayısı bağımsız olarak servikal kanser riskinin göstergesi olmaktadır.Artmış parite de sosyoekonomik reprodüktif özelliklerin tek tek kontrol altına alınmasından sonra, ayrıca serviks kanseri için risk gibi gözükmektedir.

SİGARA

Sigara içmenin,squamoz hücreli serviks karsinomunda  önemli bir etiyolojik faktör olduğu ortaya çıkmıştır.Sigara içenlerde risk yaklaşık iki kat artmaktadır,uzun süreli  veya yoğun içicilerde en fazla risk gözlenmektedir.Sigara içenlerin servikal mukuslarında yüksek düzeylerdeki nikotin ve kotinin varlığı, sigaranın neden olduğu genotoksik ve immunsupresif etkilerin öne sürüldüğü mekanizmalarıdır.

KONTRASEPTİF KULLANIMI

Son servikal smearden  bu yana geçen süre,seksüel alışkanlıklar,erkek partnerin rolü gibi birlikte bulunan diğer faktörler ,oral kontraseptif kullanımı ve serviks kanseri ilşkisini açıklayan bilgileri  anlaşılması güç hale getirir..Bunların ve diğer faktörlerin kontrolünden sonra uzun dönem oral kontraseptif kullanımı(5yıldan fazla),kullanmayanlarla karşılaştırıldığında ,servikal kanser riskini iki kat civarında artırır.Bariyer methodların kullanımı,özellikle mekanik ve kimyasal koruma yöntemlerinin kombinasyonun,servikal kanser riskini azalttığı gösterilmiştir.Büyük ihtimalle,infeksiyöz ajanlara maruz kalmayı azalttığı içindir.

İMMÜNSÜPRESYON

Hücre aracılı immünite ,serviks kanseri gelişiminde bir faktör olarak gözükmektedir. İmmünsuprese kadınlarda(örneğin :renal transplantasyon,HIV enfeksiyon), hastalık için tek başına yüksek risk olmayabilir,fakat bununla birlikte preinvaziv lezyondan invaziv lezyona progresyonun daha hızlı olduğu ve tanı koyulmuş invaziv hastalığın seyrini hızlandırdığı gösterilmiştir.HIV pozitif  servikal kanserli kadınlar HIV negatif kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında, yüksek rekürrens riskine ve   kansere bağlı ölüm oranına sahip olabilmektedir.

HPV ENFEKSİYONU

Human papilloma virüsleri  papovaviridae ailesinin üyeleridir.İzohedral kapsid içinde çift iplikli 7800-7900  bazdan oluşan sirküler DNA genomundan oluşan  çıplak virionlardır.HPV ,cilt ve mukozal membranların epitelyal hücrelerini enfekte eder.HPV genomu 3 bölge içerir.Regülatör bölgenin üst kısmı (URR)viral proteinlerin üretimini kontrol eder.İlk parça,viral enfeksiyon ve replikasyonu etkileyen E1,E2,E3,E4,E5,E6 ve E7 proteinlerini şifreler. Son kısım,sırasıyla major ve minör kapsid proteinleri olan L1 ve L2 proteinlerini kodlar.E6 ,E7 ve L1 gen sequenslerinde %10’dan daha fazla farklılık  ayrı bir HPV tipi oluşturur.30 ‘dan fazlası anogenital sistemi enfekte eden ,100’den fazla HPV tipi tanımlanmıştır.

Şu ana kadar toplanmış epidemiyolojik kanıtlar,HPV enfeksiyonun önemli olabileceğini fakat invaziv kanser gelişiminde yetersiz bir faktör olduğunu göstermiştir. Walboomer ve arkadaşları ,invaziv servikal kanserde polimeraz zincir reaksiyonu ile HPV DNA’nın %99.7 pozitif  olduğunu buldu.HPV 16 ve 18 hemen hemen invaziv servikal kanserlerin %67’sine neden olmaktadır.

 HPV infeksiyon, erken proteinlerin translasyonu ve transkripsiyonu ile sonuçlanır.HPV genomunun E6 ve E7’yi açan okunan yapısı ,enfekte hücrelerin transformasyonu ve  ölümsüzleşmesinde özellikle önemlidir. E6 ve E7’yi açan ,okunan yapısından sentezlenen protein ürünleri ,ayrı ayrı tümör süpressör genler olan p53 ve retinoblastomun(Rb) gen ürünlerine bağlanabilirler.Kondilomlarda ve düşük dereceli displazilerde,HPV DNA, E6 ve E7 transkripsiyonun regülasyonunu iyi sürdüren bir episomal( kapalı sirküler)formunu sürdürür. Viral integrasyon, E6 ve E7 viral protein ürünlerinin bağlanmasını artırarak fazla ekpresyonu  ve onların ayrı ayrı tümör süpressör proteinlerini inaktivasyonu  ile sonuçlanır.

Hücresel proliferasyonda,HPV ile enfekte hücrelerde bu inhibitör etkilerin kaldırılmasıyla sonunda  neoplastik transformasyona öncülük eden bir çoğalma avantajı sağladığını akla getirir.E6 ve E7 ,HPV’ye bağlı anogenital malignitelerde sürekli eksprese edilir.

  HPV tipleri,neoplastik ve malignite proseslerine bağlı olarak üç gruba ayrılır.Düşük onkojenik risk tipindeki virüs tipleri 6,11,42,43 ve 44 ‘tür.Bunlar kondiloma akkümülata ve bazı vakalarda düşük grade skuamoz intraepitelyal lezyonlarla fakat nadir olarak invaziv kanser ile ilşkilidir.Yüksek onkojenik virüs tipleri 16,18,31,45 ve 56 tiplerini içerir ve yüksek dereceli skuamoz intraepitelyal lezyonlar(HGSIL) ve invaziv kanserli kadınlarda  sıklıkla saptanırHPV tip 33,35,39,51 ve 52  invaziv kanser ve HGSIL ile bazen birlikte olmakla birlikte,orta düzeyde onkojenik riske sahip gibi düşünülmektedir.Onkojenik risk, HPV tiplerinin E6 ve E7 proteinlerinin p53 ve Rb’ye ayrı ayrı bağlanma afinitesi ile ilgili gibi görünmektedir.Yüksek riskli HPV tiplerinin E6 ve E7 proteinleri p53 ve Rb’ye yüksek affinite ile bağlanırken,düşük riskli HPV’ler E6 ve E7 proteinleri çok düşük affinite ile bağlanır.

  HPV , daha sık olarak seksüel geçişli bir hastalıktır.Seksüel aktif kadınların tahminen %75-80’ninde  HPV DNA’nın  herhangi bir noktada pozitif olduğu saptanacaktır.HPV enfeksiyonları,enfeksiyonun geçişinin temel yolu olan, seksüel aktivite başladığında en sıktır.Tipik olarak seri olarak test edildiğinde,virüsün temizlendiğini gösterilmektedir.Persistan enfeksiyon çok az kadında meydana gelir ve,bu kişiler prekanseröz ve invaziv lezyonlar için en riskli olanlardır.Displazi insidansı,hemen hemen HPV enfeksiyonu insidansından on kat daha azdır ve HPV enfeksiyonlarının ana  bulaş yapısını yansıtır.

KLİNİK BELİRTİLER

Semptomlar

Serviks kanserinin en sık semptomu anormal vajinal kanama veya akıntıdır.Anormal kanama,postkoital lekelenme biçiminde,intermenstürel kanama,menoraji veya postmenopozal lekelenme şeklinde olabilir.Kronik kanama, bitkinlik veya anemiye bağlı diğer semptomlarla ilişkili olabilir.Serohemorajik veya yeşilimsi vaginal akıntı,sıklıkla pis kokulu,ileri veya nekrotik bir karsinoma eşlik edebilir.Pelvik ağrı,lokal ileri evre hastalık veya tümör nekrozundan kaynaklanabilir.Pelvik yan duvara tümör invazyonu ,siyatik ağrıya veya üriner sistem obstrüksiyonu veya hidronefroza bağlı olarak sırt  ağrısına neden olabilir.İliak ve paraaortik lenf nodlarına tümör metastazı,lumbosakral sinir köklerine uzanabilir ve lumbosakral bölgede ağrı meydana gelebilir.Üriner veya rektal semptomlar( hematüri,hematokezya,fistüller) ileri evre servikal kanserinin mesane veya rektum invazyonuna bağlı olabilmektedir.

Muayene Bulguları

Serviks invaziv karsinomu çok farklı gross görünümler sergileyebilir.Erken lezyonlar,fokal olarak endüre,ülsere veya hafif yüksek,dokunmakla kolaylıkla kanayabilen  granüler alan olarak izlenebilir.(Fig 58.1)Daha ileri tümörler, ekzofitik,endofitik,infiltratif olarak farklı gross görüntülere sahiptir.Egzofitik tümörler karakteristik olarak ,frajil polipoid veya papiller görüntüdedir.Endofitik tümörler genellikle, ülsere veya nodülerdir fakat,endoservikal kanala infiltre olduğunda klinik olarak görülmeyebilir.Bu tip tümörler,servikal stromaya invaze olarak genellikle hipertrofik,sert ,silindir şekilli serviks meydana getirir ve sadece rektovajinal muayenede değerlendirilebilir.Tümör büyümesinin infiltratif paterni, çevre dokunun  normal anatomik sınırlarında erozyon ve nekroz meydana getirebilir.

Hastalığın Yayılımı

Parametrial Yayılım

Servikal kanser genellikle düzenli bir yayılma paterni izler.İlk olarak,tümör hücreleri parametrial lenfatik damarlara yayılır ve parametrial lenf nodlarına geçer.(Fig 58.2)Bu tümör kitlesi tek başına büyür ve genellikle normal parametrial dokunun yerini alarak birleşik hale gelir.Daha az sıklıkla, ana tümör kitlesi,kardinal ligamente(Mackendrodt) direkt yayılarak  pelvik yan duvara ulaşılır.Bu ligamentin  medial kısmına anlamlı yayılım ,üreteral obstrüksiyon ve hidronefroza neden olabilir.

Lenf Nodu Yayılımı

Pelvik lenf nodları genellikle ,serviks kanserinin embolik lenfatik yayılımının olduğu ilk yerdir.Lenf nodu gruplarını  daha çok,obturator,external iliak ve hipogastrik oluşturur.(Fig.58.2) Tek başına,common iliak nod pozitifliği bildirilmiştir  ve bu nodlar pelvik bir lenfadenektomiyi kapsamalıdır.İnferior gluteal ve sakral lenf nodları daha az sıklıkla tutulmaktadır. Sekonder lenf nodu yayılımı (paraaortik gibi), pelvik lenf nodları tutulumu olmaksızın nadiren meydana gelir.Nadiren,inguinal lenf nodlarına retrogard lenfatik embolizasyon olabilir.Lokal yayılmış pelvik hastalığı olanlarda skalen nodlara metastatik yayılım saptanabilir.Bu nedenle inguinal ve supraklaviküler fossayı klinik olarak dikkatle değerlendirme ,fizik muayenenin bir parçası olmalıdır.

Vaginal Yayılım

Primer tümör serviks sınırlarını aştığında ,vajen üst kısmı genellikle tutulmuştur.(%50 vakada)Vezikovaginal septuma doğru olan anterior yayılıma oldukça sık rastlanır ve sıklıkla tümör ,mesane ve serviks arasındaki diseksiyon sınırını oblitere ederek cerrahi tedaviyi zor veya imkansız hale getirir.Posteriordan ,derin peritoneal cul-de-sac(Douglas poşu),serviks ve vajinadan tümörün direkt yayılımına anatomik bir bariyer oluşturur.

Mesane ve Rektal İnvazyon

Lateral parametrial yayılımı olmaksızın ,servikal kanserin anterior ve posteriordan mesane ve rektuma yayılımı pek sık değildir.Pelvik yan duvara invaze tümörü olan hastaların hemen hemen %20  ‘sinde biopsi ile mesane invazyonu saptanacaktır.

Endometrial İnvazyon

Cerrahi uygulanan serviks karsinomlu hastalarda %2-10 endometrium tutulmuş olmakla birlikte tüm hastaları (cerrahi yapılmamış hastaları da içeren)kapsayan insidans bilinmemektedir.Endometrial invazyon, hastalarda hastalığın evresini değiştirmemekle birlikte,survivalda azalma ve uzak organ metastaz insidansında artış ile ilgili bulunmuştur.

Over Metastazı

Nadiren,uterus ve adneksiyel yapılar arasındaki lenfatik bağlantılarla serviks karsinomunda over tutulumu meydana gelir.Erken evre ,cerrahi tedavi uygulanmamış hastalarda skuamoz hücreli karsinomlarda <%1 ve adenokarsinomlarda >%1 saptanır.İleri evre tümörlerde over tutulumunun gerçek insidansı ,adneksler böyle vakalarda sıklıkla patolojik olarak değerlendirilmediği için bilinmemektedir.

Hematojen Yayılım

Servikal kanserin hematojen yayılımı özellikle ilk tanı esnasında  pek de sık değildir.Bununla birlikte,kan yoluyla sıklıkla akciğer,karaciğer ve kemiği içeren metastazlar meydana gelebilir.

TANI ve EVRELEME

 Servikal kanser  tedavisine başlamadan  önce invaziv hastalığın patolojik dökümentasyonu mutlaka yapılmalıdır.Servikal kanser ,hala klinik temelli,teknolojik tanı kaynaklarının kullanılabilirliğine bakmaksızın kurumlar arasındaki sonuçları kıyaslayabilmeyi kolaylaştıran evreleme sisteminin kullanıldığı iki jinekolojik maligniteden(diğeri vajinal kanserdir) biridir.Servikal karsinom için kullanılan FİGO evreleme sistemi,klinik tanı (inspeksiyon,palpasyon,kolposkopi),akciğer,böbrekler ve iskeletin radyolojik incelemesi,ve endoservikal küretaj ve biyopsileri(konizasyon veya insizyonel biyopsiler) baz alır.FİGO kongreleri tarafından önerilen evreleme sistemi Tablo 58.1’de gösterilmektedir.Lenfanjiogramlar,arterioglamlar,bilgisayarlı tomografi(BT),manyetik rezonans görüntüleme (MR),ve laparoskopi veya laparotomi klinik evreleme için kullanılmamalıdır.Bununla birlikte,böyle ek metod ve prosedürlerden edilen bilgiler ,tedavi yaklaşımını modifiye etmede  kullanılabilir.

  1995’te FİGO serviks kanseri klinik evreleme sistemini revize etti.(Tablo 58.2)Evre I hastalık,servikste klinik olarak sınırlı neoplazlamları içerir.Son evreleme sınıflamasında ,Evre Ia tümörler,konizasyon spesmenin mikroskopik incelenmesiyle tanı konulan tümörlerdir.(mikroinvaziv karsinom)Evre Ia1 stromal invazyon derinliği 3 mm’e kadar , bazal membran altında ve genişliği <7mm olan bir tümör olarak tanımlanmıştır.Evre Ia2 tümörler,stromal invazyon derinliği 3 mm’den fazla,5mm’den az olan,genişliği 7mm’den az olanlardır.Mikroinvaziv hastalığın tanımlanmasındaki bu ayrım,invazyonu 3 mm’den az olan hastaların metastatik hastalık riskinin çok az olduğunu gösteren dataları etkiler ve daha konservatif tedavi edilebilir.Gros olarak görülebilen tüm lezyonlar ,teknik olarak evre Ib olarak sınıflandırılır.1995 evreleme sistemi, servikste sınırlı makroskopik lezyonlar için prognostik önemi olan tümör volümünden etkilenerek,evre Ib lezyonları evre IB1 (en geniş yerinde  <4cm) ve evre Ib2 ( en geniş yerinde >4cm)’ye ayırır.

   Doğru evreleme için anestezi altında muayene önerilmektedir.Tüm vajeni palpe etmek,hastalığın servikte sınırlı olup olmadığını (IB),vajen üst 2/3’ne ulaşıp ulaşmadığını(IIA) veya bunun yanında  vajen alt 1/3 ‘ünü içine alıp almadığını saptamak için önemlidir.(Şekil 58.3)Parametrial dokuya (IIB) veya pelvik yan duvara tümör yayılımı (IIIB) en iyi rektovajinal muayenede ayırdedilir.Klinik muayenede düzgün ve sert parametrium kanserin  veya sadece inflamasyonun olup olmadığını karar vermek önemlidir ve olguda eğer parametrium pelvik yan duvarda nodüler yapıda  ise veya eğer yayılımın kendisi pelvik duvara doğruysa evre III olarak değerlendirilir.Sistoskopi veya rektoskopiyle mesane veya rektal mukozaya yapılan biyopsideki invazyon,evre IVA hastalığın tanısı için gereklidir.ABD’de klinik evreli hastaların dağılımı;evre I %38, evre II %32,evre III %26 ve evre IV %4’dir.

   Bir tümörün hangi evrede olduğuna karar verirken kuşku duyulduğunda,erken evreyi temel almak zorunludur.Klinik bir evreleme yapıldığında ve tedaviye başlandığında,genişletilmiş klinik evreleme veya cerrahi eksplorasyon  sonrasındaki bulgular, başlangıçtaki evreyi değiştirmemektedir.Tedavi sürecinde daha ileri bir evre tayin etmek kolaylıkla anlaşılabilir bir hale gelecektir,fakat erken evre hastalık için tedavi sonucunda aldatıcı düzelmeyle sonuçlanacaktır.

TABLO 58.1

SERVİKS  KANSERİ  EVRELEMESİ

TABLO 58.2

FİGO’nun  SERVİKS KANSERİ  EVRELEMESİ

 Evre       Klinik Bulgular      

0                                                                      Karsinoma in situ,intraepitelyal karsinom

I        Servikste sınırlı karsinom

IA     Sadece mikroskopik olarak saptanabilen invaziv kanser.Yüzeyel invazyonu olan tüm 

         gözle görülebilen lezyonlar Evre IB kanserlerdir.İnvazyon ; stromal invazyon   

         =5mm derinliği ve <7mm genişlik  ile sınırlanır.

IA1   Stroma invazyonu =3mm derinliğinde ve < 7mm  genişliğinde ölçülen

IA2   Stroma invazyonu >3 mm derinliğinde fakat = 5 mm derinliğinde ve <7mm

         genişliğinde ölçülen

IB     Klinik lezyonlar servikste sınırlı veya preklinik lezyonlar Evre IA lezyondan büyük

IB1   Klinik lezyon =4 cm  büyüklüğünde

IB2   Klinik lezyon >4 cm

II      Karsinom serviks dışına çıkmış fakat pelvik yan duvarlara ulaşmamıştır.Karsinom

        vajene ulaşmıştır, fakat alt 1/3’üne kadar değil

IIA   Parametrial invazyon yoktur.

IIB   Parametrial invazyon mevcuttur.

III    Karsinom pelvik yan duvara ulaşmıştır.Rektal muayenede,tümör ile pelvik yan duvar 

        arasında kansersiz alan yoktur.Tümör alt 1/3 vajeni içine alır.Tüm vakalarda başka

         nedene bağlı olmaksızın ,hidronefroz veya non fonkiyone böbrek dahil edilmektedir.

IIIA  Pelvik yan duvara ulaşmamıştır.

IIIB  Pelvik yan duvara ulaşmıştır,hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek mevcut

IV     Karsinom gerçek pelvise doğru yayılmıştır veya klinik olarak mesane veya rektum 

         mukozasını kapsamaktadır.Büllöz ödem bir vakanın Evre IV olarak tahsis etmeye

         izin verir.

IVA  Komşu organ yayılımı

IVB  Uzak organ yayılımı                                          

Cerrahi veya Radyolojik Evreleme

Servikal kanser için son FİGO evreleme klasifikasyonunda,tedavi öncesi klinik bulgular baz alındı. Sadece evre I’in alt sınıflandırması (IA1,IA2) patolojik inceleme gerektirir.Kabul görmemiş çalışmalar ve prosedürler,FİGO klinik evrelemeyi değiştirmemekle birlikte,sonuçlar  prognozu ve tedaviyi etkileyebilir.Klinik evreleme ve cerrahipatolojik bulgular arasındaki çelişkiler  klinik evre I hastalarda %17.5-38.5,evre III hastalarda %42.9-89.5 ‘dir.Bu, bazı otörlerin vurguladığı, serviks kanserinin cerrahi evrelemesi; gizli tümör yayılımını saptamada ve ekstrapelvik hastalığın varlığını saptayarak  ek veya genişletilmiş–alan radyasyon tedavisini önerilebilmektedir.Transperitoneal cerrahi evreleme prosedürü(laparotomi gibi),abdominopelvik radyasyonu takiben yapıldığında kayda değer komplikasyonlar,kısmen barsaklarla ilgili morbiditeyle ilgilidir.Ekstraperitoneal cerrahi yöntem paraumblikal veya paramedian insizyonla veya laparoskopik olarak uygulanabilir ve kesinlikle pelvik ve paraaortik nodlarını durumununun doğru değerlendirilmesine izin verir.Bu yöntemi kullanırken,peritonda bir insizyon önerilir ve adezyon formasyonu en azdır. Çok az komlikasyonla ilişkilidir ve radyoterapiyi geciktirmez.Bazıları ise,lenfatik metastazı saptamada görüntüleme çalışmalarını savunmaktadır.PET ve BT kombine edildiğinde , evre I serviks kanserli hastalarda pozitif lenf nodunu saptamada %73 sensiviteye sahiptir.Bu kombine modalite,bunun yanında serviks karsinomu rekürrensinden şüphelenilen hastalarda da tekrar evreleme için  kullanılabilir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Tümör Karakteristikleri

Başlangıçta hastalığın klinik evresi, sonraki survival,tedavi şekline yanıtı ,saptamada en önemli faktördür.Tanıda FİGO evrelemesi kullanıldığında, 5 yıllık sağ kalım:Evre IA ,%97;evre IB %70’den %85’e;evre II’de %60’da %70’e,evre III’de%30’dan %45’e;evre IV’de %12’den %18’e  çıkmaktadır. Direkt olarak cerrahipatolojik tümör özelliklerine ve sağ kalıma  etkilerine bağlı prognostik faktörler 1973-1987 yılları arasında Kosary for National Cancer Institues Surveillance,Epidemiomology,ve End Results(SEER) tarafından derlenmiştir.Bu çalışma,17.119 servikal kanserli olguyu içerir ve FiGO evresi,tümör histolojisi,histolojik grade ve lenf nodlarının durumunun  tümünün sağ kalımı etkileyen bağımsız prognostik faktörler olduğunu  saptamıştır.

  SCC’ler,SEER database’de vakaların %74.9’unu oluşturdu ve tümör , histolojik diferansiyasyon derecesine göre katagorize edilebilir.İyi diferansiye tümörler, servikal SCC’lerin hemen hemen %5’ini  oluşturur ve bol asidoflik sitoplazmalı,net olarak görülebilen hücreler arası köprüler ve değişik miktalarda keratin üreten hücre dizileri ve tabakalar oluşturur.Orta derecede diferansiye tümörler ,bu kategoride SCC’lerin %85’ini oluşturan ,ensık olan tiptir.(Fig 58.4)Bu tümörler ,kitleler ve iğsi şekilli,uzamış çekirdekli ve az sitoplazma ve daha sık mitozun izlendiği skuamoz hücre dizileriyle karakterizedir.Az diferansiye tümörler,serviks SCC’lerin hemen hemen  %10’unu oluşturmaktadır ve çok  sayıda mitoz gösteren,hücrenin tamamını dolduran çekirdek ve dar sitoplazmalı hücreler görülür.SEER database’de;iyi diferansiye tümörlerlü hastalarda 5 yıllık sağ kalım %74.5,orta diferasniye tümörlü hastalar için %63.5 ve kötü diferansiye tümörlü hastalarda %51.4’e düşer.Servikal kanser vakaların yaklaşık olarak %15-20’si adenokarsinomdur.Bilinen prognostik faktörler kontrol altına alındıktan sonra,SEER çalışması serviks SCC ve adenokarsinomlu hastalar arasında overall survival açısından fark olmadığını saptamıştır.Bununla birlikte adenokarsinom histolojisi, azalmış survival ile ilişkilidir.Sağ kalım,bunun yanında servikal stromaya tümör invazyon derinliği ve tümör volümünün büyüklüğü ile bağlantılıdır.

   Cerrahi uygulanmış hastalarda,sağ kalım direkt olarak lenf nodu metastazı sayısı ve lokalizasyonu ile ilişkilidir.Pozitif lenf nodu fazlalığı hastalığın evresini artırır.(Tablo58.3)Tüm evrelerdeki hastalık için,hem pelvik hem   de paraaortik lenf nodları negatif ise 5 yıllık survival oranı %75.2’dir.Survival ,pelvik lenf nodlarının pozitif olmasıyla %45.6’ya düşer ve rekürrens riski metastatik lenf nodu sayısına bağlıdır.Rekürrens oranı,tek pelvik lenf nodu pozitif ise %35,iki veya üç lenf nodu pozitif ise %59,üçden daha fazla lenf nodu metastazı varsa %69’dur.Paraaortik lenf nodu metastazı olduğu zaman,5 yıllık sağ kalım oranı %15-45 arasındadır.

TABLO 58.3

SERVİKS KANSERİ  FIGO’ya GÖRE  EVRELENDİĞİNDE  PELVİK VE PARAAORTİK LENF NODU METASTAZI İNSİDANSI

                                       Pozitif pelvik                 Pozitif Paraaortik

Evre                n            lenf nodları %               lenf nodları %

 IA1                179         0.5                                   0.0

IA2                 178         6.2                                <1.0

IB                 1.926        15.9                                 2.2

IIA                  110         24.5                                11.0

IIB                  324         31.4                                19.0

III                   125         44.8                                30.0

IVA                 23          55.0                                40.0      

 Konakçı Faktörler

Hastaya bağlı birçok faktör,sağ kalım sonuçlarına olan etkisini saptamak için değerlendirilmiştir.Bazı hematolojik parametreler, serviks kanseri sağ kalım sonuçları ile ilgilidir.Tedavi öncesi anemi insidansı (hemoglobinin 12g/dl veya daha az olması) ileri evre hastalıkla birlikte artar;Evre I ‘de %25,evre II’de %33,evre III’de %45 meydana gelir.Anemi,primer olarak radyasyon tedavisinde yetersizliğe bağlı olarak ,pelvik rekürrens insidansında artış ve survivalda azalma ile ilişkilidir.Tümör hipoksisi,anemi varlığında  öne sürülen radyorezistans mekanizmasıdır.Diğer bir hematolojik parametre ,hücre tipi,evre ve yaş kontrol altına alındıktan sonra sağ kalımın azalmasıyla ilişkili bulunan trombositozdur.(>400.000/mm3)Serviks kanseri tanısında hasta yaşının önemli olup olmadığı ve klinik sonuçları bağımsız olarak predikte edip etmediği,epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen bilgilerle tartışmalara neden olmuştur.Aynı anda varolan ek hastalıklar  tedavinin başarısını etkileyebilir.Diyabet ve hipertansiyon sıklıkla belirgin vasküler hastalıkla birliktedir ve çoğunlukla tümör hipoksisi ve normal pelvik dokularda azalmış kan akımına katkıda bulunur.Bu durum,tedavi komlikasyonları insidansında artışla ve sağ kalımı azalttan pelvik tümör rekürrensiyle sonuçlanır.

TEDAVİ 

Cerrahi ve radyasyon tedavisi ,invaziv servikal karsinomda en sık kullanılan primer iki tedavi biçimidir.Genel olarak,ilk olarak cerrahi tedavi edilecek olan hastalar evre I ve IIA hastalarla sınırlı iken tüm evredeki hastalara radyasyon tedavisi uygulanabilir.Erken evre hastalar için,birçok faktör en uygun tedavi programını seçerken  dikkate alınmalıdır.Yaş ,cerrahi tedavi için kontrendikasyon değildir,cerrahi tedavi edilen hastalarda medikal komorbiditede anlamlı  değildir.Overin korunması istenen ve seksüel aktif genç hastalarda cerrahi tedavi tercih edilir.Radyasyona radikal cerrahi tedavinin tercih edilmesinin diğer sebepleri; eşlik eden inflamatuar barsak hastalığı,başka bir hastalık için daha önce radyasyon almış olmak ve aynı anda adneksiyel bir neoplazm varlığını içerir.

Primer  Cerrahi

Cerrahi ,klinik ve surgikopatolojik evre arasında farklılılar olan hastalarda, pelvik ve abdominal eksplorasyon uygun yaklaşımı  sağlar.Böyle hastalarda,mevcut  hastalık durumu baz alınarak  kişiye özel tedavi planı sağlanabilir.Serviks kanserinin primer cerrahi tedavisi genellikle  histerektomiden oluşur.Bununla birlikte evre IA lezyonu olan,fertilite arzusu olan hastalarda cerrahi sınırları temiz olan  servikal konizasyon kabul edilebilir bir tedavidir.Henüz ,fertilite arzusu olan(örneğin radikal trakelektomi) ,evre I’den daha büyük lezyonlu  hastalarda güvenirilirlik ve etkinliği tam olarak kanıtlanmamıştır.Servikal kanser tedavisinde kullanılan 5 farklı tip histerektomi vardır.

Histerektomi Tipleri

Tip I

Tip I histerektomi,standart ekstrafasiyal total abdominal histerektomidir.Bu prosedür az miktarda etraf doku ile birlikte serviksin tam olarak  çıkarılmasını sağlar ve evre IA1 hastalıkta uygun tedavidir.

Tip II

Tip II histerektomi ,modifiye radikal  histerektomi olarak da bilinir.(Figs 58.5-58.7)Bu prosedür  üreterlerin parametrial ve paraservikal dokulardan üreterovesikal  bileşkeye kadar diseksiyonunu içerir.Bu ,üreterin olduğu kadar   uterosakral ligamentin   medialinde kalan tüm parametrial dokuların ve vajen proksimal 1-2 cmlik kısmının çıkarılmasına izin verir.Bu operasyon genellikle  pelvik lenfadenektomi ile birlikte uygulanır.

Tip III

Tip III veya radikal abdominal histerektomide ,üreterler paraservikal tünelde tümüyle disseke edilir ve mesane ile rektum geniş olarak mobilize  edilir.(Figs 58.5-58.7)Paravesikal ve pararektal  alanı tanımlamak ,tüm parametrial dokunun pelvik yan duvardan ayrılmasında,uterosakral ligamentin tamamıyla rezeksiyonunu,vajen üst 1/3 kısmının eksizyonunu kolaylaştırır.Kommon iliak damarların distali ile sirkumfleks iliak damarlar arasındaki ve obturator fossada obturator sinire kadar tüm lenfatik dokuların alınmasını içeren bilateral pelvik lenfadenektomi bu prosedür ile birlikte uygulanır.

Tip IV/Tip V

Tip IV veya genişletilmiş radikal  histerektomi,süperior vesikal arter,periüreteral doku ve vajen üst ¾’ünün çıkarılmasını içerir.Tip V veya parsiyel egzenterasyon operasyonunda,distal üreterler ve  mesanenin bir kısmı rezeke edilir.Tip IV ve V prosedürleri günümüzde çok nadir uygulanır çünkü,bu kadar yaygın hastalığı olan hastaların hepsi daha yeterli olabilen  primer radyasyon tedavisini isterler.

Radikal Abdominal Histerektominin Komplikasyonları

Modern cerrahi teknikler ve anestezi ,radikal histerektomiye bağlı operasyon mortalitesini %0.6’ya düşürmüştür.Potansiyel olarak,fatal pulmoner emboli %1-2 hastada meydana gelir.Cerrahi tedaviye bağlı üriner ve barsak fistül formasyonu ile insizyonel komplikasyonlar, erken postoperatif dönemde meydana gelmeye meyillidir ve genellikle cerrahi olarak düzeltmek uygundur.Üreterovajinal  fistüller %2 ve vesikovajinal fistüller %0.9 hastada meydana gelir.Radikal histerektomi sonrası en sık karşılaşılan komplikasyon,paraservikal ve paravajinal dokuların eksizyonu sırasında detrusor kaslarında kısmi denervasyondan kaynaklanan üriner disfonksiyondur.Radikal histerektomi vajende kısalmaya neden olur, seksüel aktiviteyle yavaş yavaş uzama meydana gelecektir.Pelvik lenfokist formasyonu,radikal histerektomi ve pelvik lenfadenektomiyi takiben %2-6.7 hastada oluşur.Retroperitoneal yaprakları açık bırakmak insidansını azaltır.Çoğu lenfokist asemptomatiktir ve müdahale gerektirmez fakat,bazen pelvik ağrı,üreteral obstrüksiyon veya trombozisle parsiyel venöz obstrüksiyon oluşturabilir.

Primer Radyasyon Tedavisi

Radyasyon tedavisi tüm evredeki hastalık için ve  yaş ,genel durum veya ek hastalıklara bakmaksızın  kullanılabilir.Absorbe edilen radyasyon dozu için önerilen  terminoloji gray’dir(Gy);kilogram başına absorbe edilen enerji 1 joule(J)’ne eşittir.Radyasyon dozu,bunun yanında  sıklıkla centigray (cGy)olarak,100  cGy 1 Gy’e eşit,  tarif edilir.Kural olarak servikal kanser tedavisinde kullanılan radyasyon dozu,pelviste iki anatomik bölgeye göre tanımlanır.A noktası  lateral vajinal forniksin 2cm etrafı ve paraservikal üçgene karşılık gelen uterin kanalın 2 cm laterali olarak tanımlanır.B noktası pelvik yan duvarlara verilmiş dozu belirtir ve A noktasının 3 cm lateraline yerleşir.

    Servikal kanserin modern radyason tedavisinde kullanılan teknik tedavi modalitileri eksternal ışınlama ve lokal ışınlama kombinasyonundan oluşur. Eksternal ışınlama ,vücuttan uzakta bir kaynaktan l lineer akselatör,kobalt-60)verilir ve rejyonel lenf nodlarının tedavisi,tümör volümünü azaltma ve büyük tümör kitlelerince gelişmiş olan anatomik distorsiyonu  düzeltmede kullanılır.Servikal kanserin eksternal ışın irrradyasyonla tedavisi genellikle dört alan tekniği(anterior,posterior ve lateral alanlar) kullanılarak verilir.Tam tedavi volümü,her hastanın anatomisine göre saptanmaktadır fakat,genellikle 15x15 cm’den ,18x18 cm ölçülür.Pelvik radyasyon alanı kemik pelvisin yan sınırlarında  ve aşağıya doğru obturator foramen’in sınırlarında 1-2 cm genişletilir.Üst sınır,kommon iliak lenf nodlarının tedavisi için 18 cm’e ve eğer paraaortik lenf nodları kapsanacaksa daha da genişletilebilir. Servikal kanser için tipik bir eksternal ışın radyasyon tedavi portalı Figür 58.8’de gösterilmiştir.

  Brakiterapi,bir radyasyonun kaynağından direkt yakın olarak  hedef dokuya  gönderildiği  ve çeşitli intrakaviter applikatör araçları kullanılarak verilebilmesini kapsar,fakat intrauterintandem ve vajinal kolpostatlar daha sık olarak primer tedavi için kullanılırlar.(Fig.58.9) Bir defa uygun yerleştirme sağlanırsa,araç radyoaktif izotop ile yüklenir.(örneğin radyum -226,sezyum-137,iridyum -192) Alternatif olarak,vajinal silindirler veya intestinal iğne implantlar ,hasta anatomisi ve tümör dağılımına bağlı olan lokal radyasyon tedavisi vermede kullanılabilir.Sezyum -137 tipik olarak düşük doz hızında(LDR) brakiterapide kullanılırken İridyum -192 normalde, yüksek doz hızında(HDR) brakiterapi için kullanılır.Bazı avantajlar, HDR brakiterapiye bağlıdır.Tedavi süresini kısaltır,kişinin radyasyona maruziyetini azaltır ve terapi ayaktan verilebilir.HDR ve LDR ‘ye bağlı sonuçlar eşit gibi görünmektedir.

Figür 58.7 Radikal Histerektominin anatomik diseksiyonu .Tip II radikal histerektomide vajen üstü 1-2 cm eksize edilir.Tip III radikal Histerektomide proksimal 1/3 veya ½ vajen çıkarılır.

Figür 58.8 Servikal kanser için tüm pelvis radyasyon alanı. Bu vakada,tedavi alanının alt sınırı ,proksimal vajeni kapsamasını sağlamak için symphisis pubise kadar uzanmaktadır.Kurşun bantlar(beyaz şeritler) ,kare alanın köşelerini  dışarıda bırakmak için,total ışınlama volumünü hemen hemen %10 azaltmak için kullanılmaktadır.

A noktasına verilen toplam doz,tedavi edilen  hastalık volümünü tesbit eder ve küçük evre Ib lezyonlar için 6,500- 7,000 cGy , ileri evre IIb ve evre III lezyonlar için 8,500-9,000 cGy arasındadır.Paraaortik lenf bezi metastazı saptanan veya bunun için riski yüksek olan hastalarda, genişletilmiş alan ışınlamasının 4,500 cGy’i paraaortik alana verilir.Işınlama tedavisi ile kür oranları, evreye bağlıdır; 5 yıllık sürviv Evre I için%70- %85’e  ,Evre II için %60,Evre III için %45,Evre IV hastalık için%18-20’dir.

  Eş Zamanlı Kemoterapi ve Radyasyon Tedavisi

1999’da ,5 merkez tabanlı randomize kontrollü çalışmalar, servikal kanser tedavisinde eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi uygulamasının survival  avantajını bildirdiler.Bu çalışmaların katılım kriterleri,kemoterapi çizelgesi ve radyasyon tedavisi rejimleri farklı olmakla beraber,tümünde progresyonsuz sürviv (%10’dan %27) ve overall sürvivde(%10’dan %17) benzer bir iyileşme gösterdi.Bazı merkezlerde,şimdilerde,lokal ileri evre servikal kanserli hastalarda eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi altın standart olarak uygulanmaktır.Cisplatin (Platinol),5-Fluorouracil (Adrucil)  ve hidroksiüre (Hydrea) ,en pahalı çalışmalarda kombine tedavi modaliteleri proglamlarının bir parçası olan kemoterapotik ajanlardır.Sıklıkla kullanılan çağdaş rejim,radyasyon tedavisi süresince haftada bir kez  verilen 40mg/ m² Cisplatin’dir.  

Radyoterapi Komplikasyonları

Radyasyon tedavisi hem akut hem de kronik komplikasyonlarla ilişkilidir.İntrakaviter uygulamada,uterin perforasyon meydana gelebilir ve eğer tanı konulamaz ise anlamlı bir kan kaybı,radyasyon hasarı ve peritonit ile sonuçlanabilir.Uygun tedavi,implantın çıkarılması ve eğer enfeksiyon bulgusu varsa geniş spektrumlu antibiyotikten oluşur.Vajinal fibrozis ve stenoz,servikal kanser tedavisindeki en sık komplikasyon olmakla birlikte vakaların %70’den fazlasında görülür.Pelvise radyoterapi alan hastaların hemen hemen tamamında ovaryen fonksiyon kaybedilir.Proktosigmioidite ,servikal kanser tedavisi için radyoterapiye giden hastaların %8’inden fazlasında rastlanır. Semptomları; karın ağrısı,diare ve bulantıdır.Antispazmolitik bir ajan,glutenden fakir diet,laktozdan fakir diet ve steroidli  lavman faydalı olabilmekle birlikte,bazı vakalarda  hiperalimentasyon ve kolostomi açılmasına gereksinim duyulabilir.Hemorajik sistit,servikal kanser tedavisi için radyoterapi alan hastaların hemen hemen %3’ünde görülür.Cerrahi tedaviye  ters olarak,radyoterapiye bağlı fistül komplikasyonları  geç meydana gelir ve radyasyon fibrozis ve  vaskülitinden dolayı doku vaskülarizasyonu zayıfladığından sekonder onarımı daha zordur.Rektovaginal ve vezikülovaginal fistüllerin her biri,ışınlama ile tedavi edilen serviks kanserli hastaların hemen hemen %1’inde meydana gelir.Böyle vakalarda biyopsi materyalleri,rekürrens kanseri ekarte etmek için fistülün kenarından alınmalıdır.Fekal diversiyon (kolostomi) veya üriner (perkutan nefrostomi)  akışa ,genellikle cerrahi onarım öncesi iyileşmek için (3-6 ay)gereksinim duyulur.Radyasyon tedavisi sonucu ince barsak obstrüksiyonu hastaların %2’sinde meydana gelir.Bu hastalarda  vasküler hastalık veya daha önce geçirilmiş abdominal cerrahi hikayesi daha sıktır.İnce barsak obstrüksiyonun en fazla izlendiği yer,relatif olarak radyasyon alanının çekumla odaklandığı, terminal ileumdur.Tam ince barsak obstrüksiyonu veya konservatif tedaviye  inatçı vakalar cerrahi müdahale gerektirir.

Kemoterapi

Serviks kanseri tedavisinde yüreklendirici bir biçim olarak kemoterapi,ekstrepelvik metastazı olan hastalarda,(evre IVB) veya radyasyon tedavisi veya egzenteratif tedavinin endike olmadığı rekürrens hastalıklılarda uygundur.Cisplatin en çok üzerinde çalışılan ajandır ve klinik yanıt oranlarının  uyumlu olduğu ispat edilmiştir.Tam klinik yanıt,hastaların %24’ünde ,ek olarak da kısmi yanıt %16’sında gözlemlenmiştir.Malesef ,çoğu seride cisplatine yanıt kısa zamanlıdır.(3-6 ay)Servikal kansere karşı az miktarda kısmi aktivite gösteren diğer ajanlar; Karboplatin(Paraplatin),Topotekan (Hycamtin),İfosfamid(İfex),Doxorubisin Hidroklorid(Adriamisin),Paklitaksel(Taxol),Vinblastin Sülfat(Velban),Vincristin Sülfat(Oncovin),5-Fluorouracil,Metotreksat ve Altretamin(Hexalen).Bazı çoklu ajanlı kemoterapi rejimleri tek ajan cisplatin ile karşılaştırılmıştır.Sadece topotekan ve cisplatin kombinasyonu ve tek ajan cisplatin ,overall surviv karşılaştırıldığında anlamlı bir düzelme saptanmıştır(9.4 vs 6,5ay)

EVRELERE GÖRE  GENEL YÖNETİM

 Evre IA1

Evre IA1 hastalarda ,primer cerrahi tedavi ile 5 yıllık yaşam oranı %100’e kadar ulaşır.(Fig.58.10)Ekstrafasiyal histerektomi,bu grup hastalarda yeterli tedavidir.Konizasyon,eğer fertilite korunmak isteniyorsa  , hastalıksız cerrahi sınırlar sağlandığında  selektif olarak kullanılabilir.Lenfovasküler invazyon kaybında pelvik lenf nodu metastazı %0.3’tür ve lenfadenektomi endike değildir.Lenfovasküler invazyon varlığında pelvik lenf nodu metastazı riski %2.6’ya  artar.Pelvik lenfadenektomi ve ekstrafasiyal histerektomi böyle vakalarda yapılmalıdır.Medikal olarak opere edilemeyen hastalarda, evre Ia1 karsinom ,intrakaviter radyasyonla etkin bir biçimde tedavi edilebilir.

Fig.58.10 Serviks Kanserinde tedavi algoritması(PLND,pelvik lenf nodu diseksiyonu;RT,radyasyon tedavisi;Kemo,kemoterapi.) (^*Büyük tümörler için ,>4 cm,tedavi kemoterapinin sensititizasyonu ile radyoterapiyi içerebilir,Tip III histerektomi  postoperatif kemoterapi ile hassaslaştırılmış radyoterapi önemli,ve neoadjuvant kemoterapiyi takiben Tip III histerektomiyi  muhtemelen kemoterapi ile hassaslaştırılmış radyaretapi takip eder.  ^**Rad

yasyon teda visine hassaslaştırıcı kemoterapi eklenmelidir.Radyasyon tedavisine geçmeden  önce büyümüş lenf nodlarının  rezeksiyonu ile BT veya cerrahi evreleme dikkate alınmalıdır.

Evre IA2

Stromal invazyonu 3.1 - 5.0 mm olan mikroinvaziv karsinom, hastaların %6.2’sinde pozitif pelvik lenf nodları ile ilişkilidir.Bu lezyonlar için önerilen tedavi pelvik lenfadenektomi ile modifiye radikal histerektomidir(Tip II) Radyasyon tedavisi survival açısından eşit efektivitededir fakat,modifiye radikal histerektomi ile karşılaştırıldığında tedavi sonrası morbidite açışından daha yüksek risk taşıyabilir.

Evre IB1,1B2, ve IIA

Evre IB ve IIA serviks kanserlerinin tedavisinde cerrahi tedavi ve radyoterapi eşit efektivitededir.Çok sayıda kontrolsüz çalışmada her modalitenin yararını ,pelvik tümör kontrolünde ve overall survivde anlamlı farklılık olmamakla birlikte ,desteklemektedir.Zander ve arkadaşları,  radikal histerektomi ve pelvik lenfadenektomi ile tedavi ettikleri 1092 evre IB ve II servikal kanserli hastayı yayınladı.Evre IB için 5 yıllık hayatta kalma oranı %84.5,evre II hastalık için %71.1 idi.Benzer  yaşam oranları primer olarak radyasyon tedavisinde de elde edilmektedir.Bir seride Priz ve arkadaşları,primer radyasyon ile tedavide 5 yıllık yaşam oranını 312 Evre IB  hasta için %85,Evre IIA 98 hasta için %70 olarak yayınladı.

  Tedavi büyük evre I(IB2) tümörlü hastalar için bireyselleştirilmelidir.Tedavi seçenekleri, (a)kemoterapi ile hassaslaştılımış radyoterapi,(b)postoperatif kemoterapi ile hasaslaştırılmış radyasyon tedavisiyle Tip III histerektomi ve (c) neoadjuvant kemoterapiyi takiben  postoperatif  kemoterapi ile hassalaştırılmış radyoterapiyla tamamlanan radikal histerektomiyi içerir.Sıklıkla,tedavi planının oluşumu anlamlı olarak hasta ve doktorun tercihinden etkilenmektedir.

  İlk olarak kemoradyasyon,sıklıkla Evre IB2 servikal kanser tedavisi için savunulmaktadır.Radyasyonda  başarıyı doğuran,her nasılsa tümör boyutu arttıkça daha ilgi çekici olur. Bu,servikal lezyonu >6 cm olup sadece radyasyon ile tedavi edilen hastalarda %17.5 kadar yüksek temel yetersizlik oranını ve büyük evre IB2 tümörler için düşük yaşam oranlarını yansıtır.Büyük Evre IB2 tümörleri içeren durumlarda,radyoretapinin takip ettiği ekstrafasiyal histerektomi ile tedaviyi tamamlama uygulanır.

  Bazı klinisyenler küçük,evre Ib(<3-4 cm) veya evre IIA lezyonu olan hastalarda radikal histerektomi kullanımını sınırlarken, servikste sınırlı büyük tümörlü hastalarda ilk olarak cerrahi tedavi ile birlikte uygun yaşam oranlarının saptanabileceğine dair kanıt vardır.5 yıllık sağkalım oranı,radikal histerektomiden ve servikal lezyon>4cm için pelvik lenfadenektomiden  sonra %73.6-%82 civarındadır.5 yıllık sağ kalım oranı servikal lezyon> 6 cm için%66’ya düşer.

  Lokal büyük tümörü olan hastalarda,alternatif bir tedavi planı da radikal histerektomi öncesi ilk tümör volümünü azaltmak için kemoterapi vermektir.Bu uygulama neadjuvan kemoterapi olarak adlandırılır.Cisplatin,bleomisin sülfat(Blenoxane), ve vinblastin büyük oranda kullanılan ilaç kombinasyonudur.Cerrahi öncesi kemoterapi uygulandığında klinik yanıt oranları %17- %44  arasında,toplam yanıt %80- %90 arasındadır.Cerrahi olarak rezeke edilebilmeyi artırmasına ek olarak  ,preoperatif kemoterapi,pozitif pelvik lenf nodu sayısını azaltır ve,bazı çalışmalarda 2-3 yıllık yaşam oranlarını düzeltiyor gibi görünmektedir.

Cerrahiyi Takiben Adjuvant Tedavi

 Data,rekürrens riski yüksek olan hastalarda ,radikal histerektomi ve pelvik lenfadenektomi sonrası postoperatif pelvik ışınlamanın yararına dair sınırlıdır.Yüksek risk prognostik faktörler;pelvik lenf nodu pozitiliği,mikroskopik parametriyel invazyon,pelvik lenf nodu metastazı,derin servikal invazyon,ve pozitif veya yakın cerrahi sınırı içerir.Sedlis ve arkadaşları,yüksek riskli  evre IB servikal kanserli hastalarda radikal histerektomi ve pelvik lenfadenektomi takiben postoperatif pelvik radyasyon tedavisine karşı tedavisiz takibin karşılaştırıldığı GOG2un  prospektif randomize bir çalışmasının sonuçlarını bildirdiler.Yüksek risk faktörleri ;büyük tümör boyutu,derin stromal invazyon,ve tümör lenfovasküler invazyon varlığı içerir.Bu risk faktörlerine sahip ve pelvik lenf nodu negatif hastalarda ,adjuvant pelvik radyasyon,hastalık rekürrens riskinde  istatiksel olarak anlamlı olarak %47 azalma ile ilişkilidir.Uzun süreli takip de dahi,nasılsa radyasyon tedavini eklemek, overall survivde istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Radikal Histerektomide Karşılaşılan Büyük Pozitif Lenf Nodları

 Radikal histerektomi sırasında karşılaşılan büyük pozitif lenfnodlu hastaların yönetimi tartışmalıdır.Kontrolü bir çalışma olmamasına karşın ,böyle durumlarda radyoterapi sıklıkla uygulanmaktadır.Postoperatif radyasyona bağlı komplikasyonları azaltmak için ve brakiterapi radyasyon alanı için servikal anatomiyi korumak için ,bazı klinisyenler intraoperatif histolojik frozen inceleme ile konfirme edilen metastatik hastalık varlığında cerrahi prosedürü tamamiyle bırakmayı savunmaktadır.Karşıt olarak,retrospektif veriler; tüm gross nodal hastalığın rezeksiyonu ve radikal histerektomi sonrasında postoperatif radypterapinin daha az lokal rekürrens oranı ile ilişkili olduğunu ve 3 veya daha fazla pelvik lenf nodu pozitif olan hastalar için kısmen sağkalımda ılımlı bir kazanç sağlayabileceğine işaret etmektedir. Kombine tedavi modaliteleri alan hastalarda , belirgin alt ekstremite lenfödemi daha olası meydana gelir.

Evre IIB,III,IVA ve IVB

 Radyasyon tedavisi,evre IIB ve daha ileri hastalığı olan hastalar için tedavi seçeneğidir.İnvaziv servikal kanser için radyasyon tedavisi,daha önce de anlatıldığı gibi ,eksternal ve intrakaviter tedavilerin kombinasyonu olarak verilir.Uzun dönem sağkalım oranları;hemen hemen  evre II hastalık için %60,evre III için %45,evre IV 18’dir.Evre IVB hastalığı olan hastalar genellikle tek başına kemoterapi veya semptomların palyasyonu için lokal radyoterapi ile kemoterapi kombinasyonu ile tedavi edilir.Bu hastalar ,tedavi çeşitliliğine rağmen daima aynı kötü prognoza sahiptir.

Tedavi Sonrası İzlem

  Rekürren servikal kanserli hastalar arasında,rekürrens hastaların %50’sinde bir yıl içinde,%80’inden fazlasında 2 yıl içinde saptanmaktadır.Pelvik muayene ve supraklaviküler nodları içeren lenf nodu değerlendirmesi 2 yıl için her 3 ayda , ek olarak 3yıl için her 6 ayda uygulanmalıdır.Pelviste rekürren servikal kanserli hastaların %70 gibi büyük kısmında anormal servikal veya vaginal sitoloji mevcuttur,bu yüzden,uygun sitolojik smear,her rutin muayene sırasında alınmalıdır.Herhangi bir ele gelen kitle,eğer mümkünse BT ile ince iğne aspirasyon sitolojisi  ile değerlendirilmelidir.Akciğer filmi,pulmoner metastazları saptamak için her yıl alınmalıdır.

REKÜRREN SERVİKAL KANSER TEDAVİSİ

Genel Hususlar

 Primer tedavi sonrası ilk 6 ayda servikal kanser saptanırsa genellikle persistan kanser olarak,daha geç tanı konulursa rekürren hastalığa işaret etmektedir.Rekürren servikal kanser için uygun tedavi ,hem rekürrens alanına hem de primer tedavi tipinden etkilenmektedir.Genel olarak,primer cerrahi tedaviyi takiben lokal rekürrens gelişen hastalarda salvage radyasyon tedavisi üzerinde düşünülmelidir.Tersine,başlangıçta ışınlama alan,rekürren santral hastalığı olan hastalar için cerrahi tedavi üzerinde düşünülmelidir.Uzak metastatik rekürren tümör,ne tek başına bir modalite olarak ve palyatif kemoterapi için bir indikasyondur ne de lokal kontrol için olası radyasyon tedavisi uygundur.

Rekürren Servikal Kanserin Cerrahi Tedavisi

Sadece pelvis merkezinde rekürren tümör gelişen hastalar cerrahi müdahaleye adaydır.Total histerektomi santral rekürren servikal kanser tedavisi için yetersizdir.Ek olarak radikal histerektomiyi takiben maksimum doz  radyoterapi uygulandığı zaman, hastaların %20-50’sinde üreteral striktür,üriner fistül veya diğer ciddi komplikasyonlar başına gelecektir.Bu nedenle pelvik egzenterasyon,genellikle santral olarak rekürren servikal kanserler için tercih edilen prosedürdür.

 Eksenteratif cerrahi öncesi,ekstrapelvik metastazları bertaraf etmek için kapsamlı bir araştırma yapılmalıdır.Klinik triad olan tek taraflı lenfödem,siyatik ağrı,ve üreteral obstrüksiyon tümörün pelvik yan duvara ulaştığını haber verir ve bu cerrahi kontrendikasyondur.Çoğu serilerde,hemen hemen rekürren serviks kanser hastalarının %25’inde  egzenteratif cerrahi için tatmin edici adaylar olarak farz edilmektedir.

 Anterior egzenterasyon,serviks,anterior vajen,veya mesanede sınırlı rekürren servikal kanser tedavisinde endikedir.Yöntem radikal sistektomi ile radikal histerektomi ve vajinektomi birleşimidir.Posterior egzenterasyon  rektum abdominal perineal rezeksiyon ile radikal histerektomi ve vajinektomiden oluşur ve posteror forniks ve rektovajinal septum sınırlı lezyonlar için tanımlanmıştır.Total pelvik egzenterasyon daha sık olarak rekürren servikal kanser için gerekmektedir.Yöntem,mesanenin,uterusun,rektumun,ve vajenin en-blok eksizyonunu içerir. (Fig.58.11)  (Total pelvik egzenterasyonda mesanenin,uterusun,rektumun,ve vajenin en-blok eksizyonunu  uygulanır.Bu spesmende rekürren serviks kanseri servikste yerini almıştır.(uterin leiomyoma uterin fundusta yer almaktadır.)

  Günümüzde kullanılan ana cerrahi yöntem olan,low rektal reanastomoz vakaların hemen hemen %70’inde uygulanabilmektedir.Üriner sistem rekonstrüksiyonu,ya intestinal üriner yol veya  ölçülü üriner diversion tekniklerinden biri (Miami poşu,İdiana poşu) kullanılarak tamamlanır.Yeni bir vajen,miyotanöz flepler (örneğin;bulbokavernozis,gracilis,transvers rektus abdominis) veya omental bir fleple parçalı kalın greftleri  kullanılan çeşitli tekniklerle oluşturulabilir.Modern cerrahi teknikler ve yoğun bakım ünitelerinin destekleri son günlerde perioperatif mortaliteyi <%7 düşürmüştür.Uygun hasta seçimiyle ve kusursuz cerrahi yargı ile pelvik egzenterasyon sonrası 5 yıllık sağ kalım oranı %45-61 arasındadır.

SERVİKSİN GLANDÜLER LEZYONLARI

Adenokarsinoma İn Situ

 Adenokarsinoma in situ (AIS) endoservikal glandüler hücrelerin yerini,nükleer strafikasyon ,hiperkromatizm ,irregülarite ve artmış mitotik aktiviteli uzun kolumnar hücrelerin alması ile karakterizedir.(Fig.58.12) (Servikal AIS nükleer strafikasyon,hiperkromatizm ve irregüler uzun kolumnar hücreler göstermektedir.)

AIS’li  kadınların %50sinde bunun yanında squamoz servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) birlikte bulunmaktadır.Geçmişte,AIS multifokal olabileceği düşünülmüş,bu yüzden konizasyon sınırlarının rezidü hastalık varlığını saptamada güvenilir olmadığı düşünülmüştür.Poyner ve arkadaşları,28 AIS’li hastada konizasyon sınırı negatif olan 10 hastadan 4’ünde histerektomi veya tekrarlayan konizasyon materyallerinde rezidü AIS olduğunu yayınladılar.Buna zıt olarak,dikkatli histolojik kesitler yapılan çalışmalar, servikal AIS lezyonların genellikle tranformasyon zonunda yeraldığını ve vakaların %15’inden fazlasında gerçek multifokalite meydana geldiğini göstermiştir.Shin ve arkadaşlarının retrospektif bir çalışmasında, negatif cerrahi sınırlı konizasyon yapılan ve konservatif izlenen 98 hastadan sadece 1 tanesinde rezidüel veya rekürren AIS bulmuşlardır.Cerrahi sınır negatifliği daha önceden de düşünüldüğü gibi hastalığın temizlendiğinin güvenli bir indikatörü gibi gözükmektedir.Fertilitenin korunmasının planlandığı genç hastalar için,AIS soğuk konizasyon ve dikkatli izlemle güvenle kullanabilinir gibi görünmektedir.Temiz cerrahi sınır,gerçekten de konservatif yaklaşım için mutlak bir ön şarttır. Ailesini tamamlamış hastalar için,rekürrens riski nedeni ile basit histerektomi uygulanmalıdır.Takiplere gelmesinde güvenilir olmayan ve  persistan pozitif cerrahi sınırlı hastalara izlem önerilmemelidir.

Servikal Adenokarsinoma

Serviks adenokarsinomu,tüm invaziv servikal neoplazilerin hemen hemen %10-15 kadarıdır.Servikal SCCde olduğu gibi,tümör boyutu,invazyon derinliği,ve histolojik tümör derecesi,pelvik lenf nodu metastası ve overall sağ kalımın prediktörü olarak tanımlanmıştır.Bununla birlikte servikal adenokarsinom, aynı evre SCC’ye göre daha kötü prognoza sahip olduğu bildirilmiştir.Bu farklılık, sonunda, adokarsinomun endofitik olarak büyümeye meyilli ve klinik olarak saptanmadan önce büyük bir tümör volümü geliştirmesine bağlıdır.Serviks adenokarsinom ve SCC  hasta yaşı,klinik evre,tümör volümü, ve tedavi biçimi karşılaştırılmalı olarak eşleştirildiğinde sağ kalım sonuçlarında anlamlı bir farklılık yoktur.Genel olarak,serviks SCC’li hastalarda olduğu gibi serviks adenokarsinomlu hastalarda aynı tedavi algoritmaları uygulanabilir.Bazı otorler,büyük, barrel-shaped servikal adenokarsinomlar için,ilk olarak radyoterapiyi takiben basit histerektomiyle tedaviyi tamamlamayı savunmaktadır.Bu yaklaşım lokal rekürrens riskini azaltırken,sağkalıma yararı ile ilişkisi henüz kesin olarak kanıtlanmamıştır.Konservatif yaklaşım; gelecekte fertilite planlayan ve negatif cerrahi sınır sağlanmış ,mikroinvaziv adenokarsinomlu genç hastalar için önerilmektedir.

KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM

Serviksin küçük hücreli karsinomları,akciğer ve diğer anatomik lokalizasyonlardaki küçük hücreli nöroendokrin tümörler ile benzerdir.Bu tümörler klinik olarak agresiftir.Saptandığında,hastalık genellikle  en sık yayıldığı  yerler olan kemik,beyin,ve karaciğere büyük ölçüde yayılmıştır.Küçük hücreli karsinomların yüksek metastaz potansiyelinden dolayı,tek başına lokal tedavi(cerrahi veya radyasyon) çok nadir uzun süre sağkalım ile sonuçlanır.Çoklu ajan kemoterapinin eksternal  veya intrakaviter radyoterapi ile kombinasyonu günümüzdeki üzerinde çalışılan tedavi yaklaşımıdır.En sık kullanılan iki kemoterapi rejimleri;vinkristin,doksorubusin, ve siklofosfamid (VAC) ve etoposid ve platin (özellikle cisplatin)dir.(EP)

SERVİKAL STUMP KARSİNOMU

Servikal stump karsinomunun etiyopatogenezi ve yayılım paterni intakt uterus karsinomu ile aynıdır.Tanı biçimi,klinik evreleme ve evreleme prensipleri de farklı değildir.Cerrahiye uygun adaylar,erken evre hastalık,tümör volümüne bağlı olarak basit veya radikal trakelektomi +/- lenf nodu disseksiyonu ile tedavi edilebilir.İleri evre hastalık radyoterapi ile tedavi edilir.Bununla birlikte uterin kavitenin olmaması intakaviter radyasyon cihazlarının yerleştirilmesinde zorluk ve uygulanamamaya sebep olabilir.Böyle vakalarda,tek başına vajinal kolpostatlar veya intestinal uygun bir implant tekniği eksternal beam tedavi ile kullanılabilmektedir.

BASİT HİSTEREKTOMİDE İNSİDENTAL SERVİKAL KANSER SAPTANDIĞINDA

 İnvaziv serviks kanseri,histerektomi uygulanmış cerrahi spesmende insidental olarak bulunabilir.Evre IA1 (lenfovasküler invazyon olmaksızın) ‘den daha ileri evre hastalıkta basit histerektomi yetersiz bir tedavidir.Parametrium,vajen cuff ve pelvik lenf nodları rezidü hastalık barındırabilir.Hastalığın volümü ve rezeksiyonun cerrahi sınırları ek tedaviyi belirler.

  İnvaziv serviks kanseri için basit histerektomi takiben radikal cerrahi genellikle,radikal parametrektomi,kardinal ligamentlerin çıkarılması,vajinal stumpun eksizyonu ve pelvik lenfadenektomiyi içerir.Yeterli radikal rezeksiyonu uygulamak teknik olarak zor olabilmekle birlikte seçilmiş klinik durumlarda,kısmen reoperasyon overlerin korunmasının planlandığı  genç hastalar için düşünülmelidir.Postoperatif adjuvant radyoterapi kullanımı cerrahi ve patolojik bulgulara göre belirlenmektedir.

  Basit histerektomi sonrası rezeksiyon materyali sınırlarında servikal kanser veya gros rezidü tümör  varlığı da radyoterapi için mutlak endikasyondur.Bu bulgulara sahip hastalar ,rezidü tümörü olmayan ve uygun olarak evrelenmiş ve tek başına radyoterapi ile tedavi edilmiş hastalardan daha kötü prognoza sahiptir.Radyoterapi ,yaşlı hastalar veya cerrahinin uygun olmadığı hastalar için de daha uygundur.5 yıllık sağ kalım,mikroskopik hastalığı olan hastalar için %95-100 iken,makroskopik hastalığı olup negatif cerrahi sınır olanlarda %82-84 ‘tür. Rezeksiyon materyali cerrahi sınırlarında mikroskopik olarak karsinom içerdiğinde 5 yıllık sağ kalım %38-87 arasında olup ,gross rezidü tümörü olan hastalarda %20-47’ye düşer.

GEBELİKTE SERVİKAL KANSER    

Servikal kanser gebelikte en sık malignite olmakla,insidansı 1200 gebelikte bir ile 2200 gebelikte bir arasında tahmin edilmektedir.Diğer taraftan servikal kanser tanısı alan 34 kadından 1’i gebelikte tanı almaktadır.Servikal kanserli gebe kadınlarda en sık şikayet anormal vajinal kanamadır.Bununla birlikte ,erken servikal kanser semptomları ile normal gebelik arasındaki karışıklık  sıklıkla tanıda gecikmeye yönlendirir.İnvaziv servikal kanser varlığının patolojik konfirmasyonu,gros gözle görülebilir bir lezyon varlığında yönlendirilmiş biyopsi ile sağlanmalıdır.Konizasyon,sadece yönlendirilmiş biyopside görülebilir mikroinvaziv hastalığı olanlar veya kolposkopik olarak gözlenebilen lezyonun yokluğunda persiste sitolojik invaziv kanser kanıtı olan hastalar için endikedir.Tanısal konizasyon sadece,invaziv kanser tanısı tedavi önerileri,doğum zamanı veya biçiminin modifikasyonla sonuçlandığı zaman uygulanmalıdır.Obstetrik bakış açısından,konizasyon uygulaması için uygun zaman 14-20.gebelik haftaları arası veya fetal viabiliteye ulaştıktan sonradır.

  Hem gebe olmayan hem de gebe hastalar için aynı servikal kanser  klinik evreleme sistemi kullanılmaktadır.(Tablo58.2)Servikal kanserli gebe hastalar için MR, fetusun iyonize radyasyona maruz kalmasını minimalize ederken görüntülemeyi  de sağlar.Tedavi önerileri bireyselleştirilmektedir ve hastalığın evresine,tanı anındaki gestasyonel yaşa ve gebeliğe devamı konusunda hastanın bakışına göre planlanır.İyi dökümente edilmiş evre IA1hastalığı olan hastalarda (negatif cerrahi sınırlı konizasyon) vaginal doğum ve postpartum yeniden değerlendirme yapılabilir.Eğer hasta ailesini tamamlamışsa,basit ekstrafasiyal histerektomi uygun olabilmekte,eğer olmazsa yakın klinik takip gerekmektedir.Evre IA2 hastalar için modifiye radikal sezaryen histerektomi ile pelvik lenf nodu diseksiyonu tercih edilmektedir.Evre IB veya IIA hastalığı olan hastalarda, radikal histerektomi ve pelvik lenf nodu diseksiyonunu ile cerrahi olarak tedavi edilebilmektedir.Radtoterapi evre IIB’den IVA’ya  kadar hastalığı olanlar için veya radikal histerektomi yapılmasının  uygun olmadığı Evre IB ve IIA  hastalarda,gestasyonel yaşa bağlı olarak sezaryen sektio ile doğum veya fetusu bırakarak radikal histerektomi ve pelvik lenf nodu ile cerrahi, bir tedavi seçeneğidir.Radyoterapi,tedaviye başlandıktan 4-5 hafta sonra spontan abortus meydana gelmesi nedeniyle,nonviable gebeliklerde fetusun yerinde bırakılması kabul görebilmektedir.Daha ileri gebelikler için,doğumu takiben 2-3 haftada radyasyon tedavisine başlamak üzere ,klasik sezaryen doğum öncelikle  uygulanmaktadır. Fetal viabilite sağlanacak gestasyonel yaşa ulaşana kadar tedaviyi geçiktirmenin sonucu tartışmalıdır.Datalar sınırlı ve retrospektif nitelikte olmasına karşın bir tedaviyi 6-12 haftaya kadar ertelemek, lokalize(evre I ) hastalıklı hastalar için zararlı değildir.Tedaviyi geciktirmek daha ileri hastalığı olan hastalar için önerilmemektedir.

AŞILAR

Servikal kanser yabancı bir virüs enfeksiyonuna gereksinmektedir.Bu malignite, önleyici ve tedavi için  aşı geliştirilmesinde eşsiz bir fırsat sunmaktadır.Major kapsid proteini olan L1,proflaktik aşıların hedefidir.Hem quadrivalan HPV6/11/16/18 L1 virüs benzeri parçalı aşı(Gardasil) hem de bivalan HPV16/18 L1 virüs benzeri parçalı aşı(Cervarix)  yaygın olarak araştırılmıştır.Tip spesifik yöntemler,her iki aşı da HPV ‘ye bağlı hastalıklarda anlamlı derecede azalma ile sonuçlanarak  persistan enfeksiyonu oranlarını belirgin olarak düşürmektedir.  E6 ve E7 proteinleri, serviks kanserinde sürekli olarak ekspresse edilir iken araştırmacılar terapotik aşıların temelinde bu hedeflerden yararlanmaktadırlar.